Pyk2在肿瘤及细胞信号通路中的研究进展

Pyk2在肿瘤及细胞信号通路中的研究进展

杨海涛1张昱2（通讯作者）

杨海涛1张昱2（通讯作者）

（1昆明理工大学医学院云南昆明650500）

（2云南省第一人民医院消化内科云南昆明650032）

【摘要】富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2,proline-richtyrosinekinase2)是一种非受体性酪氨酸激酶。它在多种器官和组织中表达，可以响应多种细胞内外信号而激活，参与多条信号通路的传递，能够调节细胞的迁移、增殖、分化、凋亡等。研究表明Pyk2与肿瘤发生、发展等多个过程有着密切的关系，且在不同的肿瘤组织中，Pyk2的表达处于动态变化中。因此Pyk2有可能是干预肿瘤发生发展和转移过程的新靶点，为肿瘤的治疗提供新思路。

【关键词】Pyk2；肿瘤；信号通路

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）21-0005-02

Progressinresearchonsignalpathwayofproline-richtyrsosinekinase2intumors

YangHaitao1,ZhangYu2.

1KunmingUniversityofScienceandTechnologyMedicalSchool,Kunming650500,China;

2TheFirstPeople'sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,China

【Abstract】Proline-richtyrosinekinase2(Pyk2)isanon-receptortyrosinekinase.Itisexpressedinvariousorgansandtissuesandcanbeactivatedinresponsetoavarietyofintracellularandextracellularsignals.Itisinvolvedinthetransmissionofmultiplesignalingpathwaysandregulatescellmigration,proliferation,differentiationandapoptosis.PreviousstudieshaveshownthatPyk2hasacloselyrelationshipwithtumorigenesisanddevelopment,andPyk2expressionisindynamicchangesindifferenttumortissues.Therefore,Pyk2maybeanewtargetofinterventionintheprocessoftumorigenesisandmetastasis,providingnewideasforthetreatmentoftumors.

【Keywords】Pyk2;Tumor;Signalpathway

1.前言

Pyk2是黏着斑激酶家族（FAKFocaladhesionkinases）的成员之一（另一个成员是FAK激酶），属于非受体类的酪氨酸蛋白激酶，又名细胞黏附激酶β，相关粘附焦点酪氨酸激酶、钙依赖性酪氨酸激酶。酪氨酸蛋白激酶与肿瘤发生、发展关系的研究是肿瘤研究领域中的一个热点，近年来Pyk2在肿瘤中的作用也逐渐被探究，由于Pyk2的多种调控作用，不同的恶性肿瘤中，PYK2的表达处于一种动态的变化中。因此本文对Pyk2的结构，在不同恶性肿瘤中Pyk2表达的情况以及Pyk2参与调控的细胞通路进行综述。

2.PYK2的结构

Pyk2是分子量为116kD且富含脯氨酸的非受体型酪氨酸蛋白激酶。它和FAK2，它在多种器官和组织中表达，受一系列因子激活，参与多条信号通路的信息传递，能够调节细胞的迁移、增殖、分化、凋亡等。Pyk2与FAK在结构上有着高度的一致性（在氨基酸序列上与FAK有45%的同源性，催化功能域的同源性为61%），但两者的功能有所差异它。Pyk2主要由三部分构成，分别为中心激酶域，C-末端结构域以及N-末端结构域(如图一所示)。N-末端包含4.1膜细胞骨架连接蛋白（FERM），整合素、酪氨酸激酶受体以及细胞骨架蛋白可与FERM结构域结合。C末端具有三大部分：黏着斑靶向序列(FocalAdhesionTargeting，FAT)，两个脯氨酸富集区（PROII，PROⅢ），和磷酸化位点（Tyr881）。中心激酶域含有三个磷酸化位点Tyr402、Tyr578和Tyr580，其中402位为酪氨酸自磷酸化位点（Tyr402）是Pyk2蛋白活化的标志。Pyk2有两种异构体Pyk2s和PRNK，Pyk2s是一种缺乏C末端42个氨基酸的拼接形式，PRNK是一种只编码Pyk2的C末端相关非激酶Pyk2，定位于黏着斑。

Pyk2在多种组织器官中表达，其表达水平可呈高表达也可呈低表达。Pyk2受多种信号分子激活，被激活的Pyk2催化含有SH2同源域的下游底物蛋白，进而参与多条信号通路。虽然Pyk2不包含许多特异性的互相作用的结构域，但是它包含许多SH2和SH3结构域的潜在靶点[1]。

3.Pyk2与恶性肿瘤（肝癌、肺癌、乳腺癌等）

近年来研究结果显示Pyk2与肿瘤发生、发展、转移有着密切的关系，在神经组织以及小肠、肾、脾、肺以及肝等多处组织中均有表达，参与细胞多条信号转导通路，从而调节细胞的增殖与分化、黏附和迁移等生理活动，而Pyk2在不同癌组织中呈现出不同程度的异常表达[2]。

在结肠癌中，Cui等[3]的研究显示，Pyk2的下游基因Hic-55/ARA55能减少结直肠癌细胞的生长以及促进癌细胞凋亡，在结肠癌中作为潜在的抑癌基因而存在。Zheng等人[4]通过脾脏注射保留脾脏法向裸鼠体内接种人结肠癌细胞，模拟结肠癌肝转移的体内过程，发现上调Pyk2蛋白的表达可以减少肝转移的数量，而下调Pyk2蛋白表达则使肝转移灶增多。

在胃癌中，Pyk2在正常胃组织中均有表达，在胃癌组织中低表达或几乎无表达，并且随着恶性程度和TNM分期（T:肿瘤大小和局部浸润范围；N:淋巴结受累情况；M：远处转移）增加而逐渐减低，这表明Pyk2胃癌中的发生、发展过程中起重要作用[5]。

在乳腺癌中，Pyk2蛋白磷酸化尤其是Tyr402位点的磷酸化与乳腺癌细胞的增值和侵袭能力有关。研究表明，Tyr402位点可与Src激酶的SH2曲结合进而活化Src或与CHK的SH2区结合，进而抑制乳腺癌细胞的迁移。

在肺癌中。Pyk2蛋白具有促进肺血管内皮细胞伸展以及迁移的作用，Zhang等人[6]发现Pyk2的表达和磷酸化伴随着NSCLC细胞系（非小细胞肺癌细胞）转移潜能的增强而增加，因此Pyk2过表达可能促进非小细胞肺癌淋巴结转移。

在肝癌中，Sun等人研究表明，PYK2广泛表达于肝细胞癌组织中，而且肝癌体积越大，Edmonson分级越高（对肝细胞癌的分级，分级越高分化越差），Pyk2表达水平越高。Zuo[7]等人的进一步研究表明，Pyk2蛋白过表达可能与NSCLC的发生和发展有关，并且Pyk2对肝癌具有一定的促进作用，有可能成为肝癌分子诊断的标志物和终了的新靶标。

4.Pyk2介导的信号通路

虽然Pyk2只表达于有限的组织和细胞，但却呈现出多样的细胞功能，在细胞信号转导，细胞增殖，凋亡，黏附，迁移等多种细胞事件中发挥重要作用。肿瘤是全球范围内严重危害人类生命和健康的疾病，一旦癌细胞发生转移或者扩散，患者的生命年限将受到极大的限制。Pky2介导的细胞通路主要包括：磷脂酰肌醇信号通路；MAPK信号通路；JAK-STAT信号通路；PI3K-Akt信号通路。

在磷脂酰肌醇信号通路中，细胞内Ca2+浓度的升高可以激活Pyk2。而且PKC的抑制剂或激活剂可以抑制或激活Ca2+诱导的Pyk2的活化。Pyk2的活化可以对MAPK进行激活。在MAPK信号通路中，Pyk2与Src共同起作用，将G蛋白偶联受体与Grb2和Sos连接以激活MAP激酶信号通路。在JAK-STAT信号通路中，Pyk2是IL-2受体偶联Jak信号通路的下游介质。Pyk2经IL-2刺激后以JAK依赖的形式被激活，继而参与接下来的JAK-STAT信号通路。在PI3K-Akt信号通路中，Pyk2在内皮细胞中启动信号素4D-plexin-B1信号通路，随后激活Src，PI3K和Akt，最终使内皮细胞发生迁移。

5.展望

Pyk2在肿瘤发生发展侵袭转移过程中起着重要的作用，其异常表达导致疾病进一步恶化，找出Pyk2与肿瘤的相关性一直是医学研究的热点。虽然在肿瘤发生发展过程中与Pyk2相互作用的分子及其信号通路还不清楚。但本文对Pyk2在不同肿瘤组织中的动态变化和所调控的细胞信号通路进行总结和挖掘，为Pky2与肿瘤之间的关系提供了一定理论基础。

【参考文献】

[1]梅梅，张疆弢，易杰.Pyk2在细胞功能活性调控中的作用[J].遵义医学院学报，2013，36(4):393-396.

[2]张宗耐，汪欣，李挺，等.富含脯氨酸的酪氨酸蛋白激酶2在原发性大肠癌中的表达及其对预后的意义[J].中华外科杂志，2008，46(6):440-442.

[3]崔巍，汪欣，刘玉村，等.HIC-5/ARA55在人大肠癌中的表达及其作用机制[J].北京大学学报(医学版)医学版，2006，38(3):280-283.

[4]郑启军，汪欣，胡刚，等.Pyk2对人类结肠癌细胞肝转移能力及超微结构的影响[J].北京大学学报(医学版)医学版，2011，43(2):204-208.

[5]武颖超，郭宏杰，汪欣，等.蛋白酪氨酸激酶Pyk2在胃癌中的表达及作用机制的初步探讨[C]//2007中国外科周暨亚洲外科年会.2007.

[6]张四洋，邱雪杉.SOCS3和Pyk2在非小细胞肺癌中的表达及相关性研究[J].中华病理学杂志，2012，41(10):657-661.

[7]左凯，薛栋，孔丽，等.Pyk2基因对肝癌Hep3B细胞增殖、侵袭和迁移的影响[J].国际肿瘤学杂志，2017，44(1):1-5.