简介：摘要目的设计新型S1PR3特异性激动剂GPS-725.017，并研究其通过促进巨噬细胞对细菌的清除能力，保护急性肺损伤（acute lung injury, ALI）的作用。方法以来源于S1PR3受体胞内区段的短肽为母核结构，在其N末端修饰正亮氨酸（norleucine, Nle）和肉豆蔻酸（myristic acid, myr），命名为GPS-725.017。实验小鼠分为假手术组、溶剂组和GPS-725.017治疗组，每组5或10只，各组气管内注射5×106 CFU（colony forming unit）大肠杆菌诱导急性肺损伤，GPS-725.017治疗组按10 mg/kg剂量给予GPS-725.017治疗。观察各组小鼠48 h生存率；造模5 h后，检测外周血及肺脏细菌负荷及炎性因子，Western blot法测定肺泡巨噬细胞内Vps34蛋白含量；造模12 h后，取肺组织进行H&E染色，并病理学评分。结果与溶剂组相比，GPS-725.017治疗组小鼠生存率显著提高（P<0.01），血液、肺泡灌洗液细菌CFU低于溶剂组(P<0.001)，血液、肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-1β水平显著低于溶剂组（P<0.001），肺泡巨噬细胞内Vps34蛋白表达水平明显高于溶剂组（P<0.01），治疗组肺脏病理学损伤较溶剂组明显减轻（P<0.001）。结论S1PR3特异性激动剂GPS-725.017可以特异性激动肺泡巨噬细胞膜上S1PR3受体，上调胞内Vps34蛋白表达水平，从而促进肺泡巨噬细胞清除细菌，明显减轻ALI小鼠的肺部损伤程度，显著提高ALI小鼠的生存率。