口服结肠定位释药系统的设计(2)

CODESTM（colonicspecific drug delivery system）是一种依据pH差异与酶降解两种释药机制而设计的结肠定位系统，一般由片芯和酶控、隔离层、肠溶性材料组成。Chourasia等［15］用酶降解材料交联壳聚糖微球作为药物载体，同时采用 pH敏感型材料丙烯酸树脂Eudragit L100 和S100包衣，体外溶出实验表明，该释药系统在低pH 环境中不释放药物，随 pH值增高，丙烯酸树脂开始溶解，药物持续释放，且在结肠酶存在的环境中，药物的释放速率升高。

Fude C等［16］以5氨基水杨酸为模型药，采用挤出滚圆机制备丸芯，并使用空气悬浮流化床设备，分别以果胶钙为酶降解材料、EC为时滞材料、Eudragit L30D55为pH敏感肠溶材料，由内至外依次对丸芯进行包衣。用扫描电子显微镜法（SEM）考察不同处方微丸的粉体学性质，以筛选最佳处方。体外释放度试验表明，制备的微丸在0.1 mol/L HCl缓冲液中不释放，在 pH 6.8缓冲液中可以延迟 3～4 h不释放，酶降解层包衣与结肠酶作用可促进药物在结肠的释放。

由于小肠和结肠的pH环境较相似，且个体差异性较大，致使 pH值依赖型释药系统体内定位不准确。时间依赖型制剂在胃中停留时间受食物类型和药物微粒大小的影响很大，而且胃排空的个体差异也很大，转运时间不确定，易导致定位不准确。而结肠酶降解依赖型释药系统在结肠的降解速度一般较慢，不适合药物的迅速释放，因其释放较慢，易错过结肠最好的吸收部位升结肠，导致药物生物利用度较低。因此，综合利用以上3种释药机制可以避免单一释药系统的弊端，在一定程度上促进药物的结肠定位释放。

3 小结与展望

综上所述，结肠复杂特异的内环境决定了OCDDS释药机制的多样性。随着各种类型释药系统的大量涌现，压力依赖型、自调式、综合利用pH差异、时滞效应、酶降解型的结肠定位系统得到了迅速的发展。这些释药系统在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表现出比较突出的优势，可在一定程度上克服单一释药机制OCDDS的弊端。从目前的研究情况来看，压力依赖型释药的研究刚刚起步，至今仍停留在实验室研究阶段，且该系统中压力增大的重现性和高压力状态的持续时间还未确定，限制了其应用。随着大量新型无毒载体材料的开发和联合应用，自调式释药系统在一定程度上得到了发展，但由于结肠菌酶对食物、药物和环境因素比较敏感，且其系统体外评价所需的溶出介质与装置较高，操作较复杂，因而大大限制了其应用与推广。而pH依赖、时控型释药系统设计原理简单、体外评价易于控制，且综合利用两种释药机制可以明显提高系统的定位性能。

目前，用于OCDDS制备的方法很多，包括前体药物法、凝胶骨架法、硅胶共价技术、以及包衣的方法。包衣方法是一种传统的制剂学手段，与其他方法相比，所需技术与设备条件不高、操作简单、生产成本比较低、适于工业大生产。因此，通过包衣技术设计的具有pH依赖与时滞效应释药机制的OCDDS，是目前情况下最为实用的释药系统。该系统在医药工业上的开发和应用，将为结肠局部及全身疾病的治疗提供有效安全手段，为人类的健康事业作出积极贡献，也可获得较好的社会效益与经济效益。

由于压力依赖型、自调式以及综合型OCDDS在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表现出比较突出的优势，展示了良好的发展前景，相信在不久的将来，随着载体材料、系统评价等大量研究工作与临床实践的不断深入，这 3种方法将成为结肠定位系统的趋势。

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