迅速降解,NF-κB就被释放、激活并转入细胞核内调控一系列的基因表达。其中,
NF-κB在肿瘤细胞中发挥着重要的抗凋亡作用,因此,抑制肿瘤细胞NF-κB的活性
将引起肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤的生长。有研究表明[17],As2O3可强烈抑
制HTLV-1和HTLV-2(human T-cell leukemia virus type 1,2)细胞的IκBα磷酸
化,使NF-κB不能进入细胞核中,即抑制了NF-κBN的活化。启动子为NF-κB依赖
性的抗凋亡蛋白Bcl-X1的表达也因此而下调。△ψm下降及Cyto-C的释放导致casp
ase-3激活,进而诱导了HTLV-1和HTLV-2这两种对大多数凋亡诱导剂有抵抗作用的
细胞发生凋亡。可见,抑制NF-κB的活性也是砷剂诱导肿瘤细胞凋亡的机制之一。
2.6 使胞质Ca2+浓度升高
Zhang等[18]发现以As2O3处理胃癌细胞系MGC803时,胞质Ca2+浓度升高与MGC803
细胞凋亡呈平行关系,且两者对As2O3呈时间、剂量依赖性。推测砷可能通过以下
机制改变胞质Ca2+浓度:(1)由于膜表面的Bcl-2相关蛋白具有阳离子选择性通
道的功能,Bcl-2能在内质网、细胞核和线粒体水平影响Ca2+的亚细胞分布。因而
,砷等凋亡信号对Bcl-2的抑制作用使Ca2+通道开放,胞质Ca2+浓度升高;(2)
细胞内ROS活性升高及砷剂直接作用于细胞内钙离子转位酶的巯基均可使胞内外Ca
2+平衡失控;(3)线粒体△ψm下降使得Ca2+吸收逆转,导致Ca2+由线粒体转
移至胞质。内质网及线粒体内Ca2+耗竭可直接或通过加强线粒体内氧化应激而导
致细胞凋亡,而且,钙离子本身作为一种凋亡信号,可调节钙离子敏感的关键酶如
蛋白激酶、磷脂酶、核酸内切酶及谷氨酰氨转移酶等诱导凋亡。
细胞凋亡与肿瘤的发生、发展是当前研究的热点,探讨砷剂对肿瘤的诱导凋亡作用
很有意义,将为砷剂应用于临床提供坚实的理论基础。
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