脑卒中治疗新策略 -靶向神经血管单元

脑卒中治疗新策略 -靶向神经血管单元 ;

侯尚梅，雷霞，孙晓伟 *

黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨150040

【摘要】 缺血再灌注损伤是脑卒中致残和致死的主要原因。由于缺血再灌注损伤发生机制涉及到神经、血管多个病理环节的复杂参与，传统药物的研究只针对神经或血管病理过程中的某个环节进行。对神经-血管单元的研究，使得脑缺血的保护治疗从单一靶点的保护转变为对神经血管单元各组分的多靶点治疗。

【关键词】脑卒中，脑缺血再灌注损伤，神经血管单元

脑对缺血缺氧性损害反应尤为敏感，脑部缺血后再恢复血流灌注，脑组织损伤更加严重，这种现象称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）。造成CIRI的机制，主要涉及急性炎症性级联反应、神经细胞内钙超载和兴奋性氨基酸产生的细胞毒性物质。由于CIRI发生机制的复杂性，现有的药物研究只针对神经、血管病理过程中的某个病理环节发挥作用。随着近年来医学界对中枢神经系统细胞形态和功能的再认识，神经血管单元（neurovascular unit，NVU）的概念逐步得到医学界的认同。对NVU的研究，使得CIRI治疗从单一靶点转变为靶向神经血管单元各组分，更契合CIRI复杂的发病机制。

1.脑卒中药物的研究现状及存在的问题

脑卒中治疗最关键就是在最短时间内恢复缺血区的血液灌流，减轻缺氧缺血造成的损害。主要治疗措施包括营养支持、保护神经、改善脑部血液灌注以及后期康复，最新的神经介入治疗和干细胞移植等治疗手段更具明显优势。由于CIRI发生机制的复杂性，涉及到神经、血管多个病理环节的参与，传统药物研究和开发局限于针对神经血管单元病理过程中的某个病理环节发挥进行，因此效果都不理想。故在治疗过程中，靶向NVU整体结构，协调“神经元-胶质细胞-血脑屏障-细胞外基质”的动态变化，减轻神经损伤与促进修复。

在临床实践中，脑卒中的治疗早已经靶向神经血管单元。使用溶栓药联合几种对神经血管单元具有保护作用的药物治疗使得溶栓效果大大提升，例如自由基清除剂(依达拉奉)和谷氨酸受体拮抗剂的联合使用、溶栓药 t-PA 和神经保护剂的联合等。传统的脑卒中治疗药物也不仅仅局限于改善某个病理环节。他汀类药物能够改善内皮细胞功能障碍，抑制炎症反应和凝血瀑布效应，抗氧化、抗免疫反应；蛋白酶抑制剂能保护组织内蛋白质的降解；二甲胺四环素具有良好的抗炎、抗凋亡及抗氧化作用；自由基清除剂能有效地降低血脑屏障的破坏，减少出血，保护神经。现代研究发现头针透刺百会透曲鬓穴主要有改善脑微循环和血液流变、保护血脑屏障、促进血管新生和保护神经元、抗细胞凋亡或自噬、通过影响某些信号通路减轻免疫炎症反应、抗自由基损伤等作用。

为什么联合使用不同作用机制的药物能起到协同作用，非药物治疗联合药物治疗也有明显的优势？就是源于脑卒中的治疗，抗CIRI必须靶向神经血管单元的整体调节。

2.神经血管单元的构成

NVU 是指由脑微血管内皮细胞（Brain Microvascular Endothelial Cells， BMEC）、神经胶质细胞(包括星形胶质细胞、小胶质细胞)、周细胞、邻近神经元及基膜共同构成的功能单位。NVU在调节脑微环境、维持神经系统正常功能及多种神经系统疾病发病方面有重要意义，这一概念将脑卒中置于一个整合的整体组织反应关联中。CIRI是一种炎症刺激反应，在脑组织损伤过程中 NVU 所有细胞成分及基质成分均参与其中，各成分都会对脑缺血做出相关反应。NVU 的病理生理改变的典型特征是组织缺氧、炎症反应、血管生成激活以及各种细胞与非细胞成份间的复杂相互作用，共同导致 BBB 通透性增加，继而发生脑水肿，损伤神经元，造成神经元功能障碍。血脑屏障BMEC具有丰富的线粒体、连续的基膜、复杂的(Tight junction,TJ)、无窗孔、无Ⅱ类组织相容复合物及低吞饮活性的结构特点。BMEC上有其特定的物质转运系统及受体结构，与促进营养物质吸收和各类激素的摄取相关。

3.神经血管单元相关的研究

多种神经营养因子、血管生成素、基质金属蛋白、白介素家族等共同参与NVU 缺血损伤后血管新生的过程。血管新生是NVU 多种细胞间相互作用的整合，与神经再生、突触重塑等多种修复机制协同作用，同时基质金属蛋白、白介素家族等多种因子对 NVU 的损伤和修复具有双重功能。BMEC的TJ结构是血脑屏障的基础结构，也是关键结构，有助于维持大脑微血管环境的稳定性及调节细胞旁运输，从而发挥对中枢神经系统的保护作用。基质金属蛋白酶过度激活介导TJ的标志蛋白，如闭合小环蛋白（ZO-1）、闭合蛋白（Claudin-5）、咬合蛋白（Occludin）表达的下调，增加BBB的通透性。在脑微血管内皮细胞中存有3 种连接粘附分子 JAMs(A，B，C)。JAMs具有直接的炎症相关激活功能，在血脑屏障的渗透性及脑组织的炎症反应过程中发挥重要作用。JAM-B能通过血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)及 JAM-C 使淋巴细胞黏附于BMEC上。脑缺血后发生一系列免疫反应，产生大量中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等炎性细胞，炎性细胞浸润并分泌大量炎性因子如IL-1β、TNF-α等，它们激活核转录因子-κB（NF-κB），NF-κB介导血管内皮活化，导致炎性细胞因子（TNF-6，IL-6 等）、粘附分子（ICAM-1，VCAM等）和内皮素-1（ET-1）的大量表达，进而促进炎症反应。炎症介质和炎症因子对BMEC产生诱导作用还能够和白细胞表面的受体相互作用，激活MMP-9前体，降解BBB的结构，增加BBB通透性。

综上所述，对抗CIRI治疗应从更全面更深入的靶点进行。NVU概念的提出，强调神经元、神经胶质细胞和BMEC间相互联系及相互影响的重要性，为整体研究神经元损伤及保护机制、寻找临床治疗的新靶点提供依据。中医药具有整体调节和综合治疗优势，成为靶向NVU整体抗CIRI研究领域的热点。

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基金项目：黑龙江中医药大学博士后创新基金，编号：2015bs09

第一作者：候尚梅（1986-），女，在职硕士研究生，E-mail:80938742@qq.com

*通讯作者: 孙晓伟( 1979-) ，女，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向: 针灸治疗神经及精神系统疾病的临床与机理研究。