化学原料药的制备工艺研究

化学原料药的制备工艺研究

翁艳冰

哈药集团股份有限公司 黑龙江 哈尔滨 150000

【摘 要】近几年，随着我国医药行业发展速度的不断加快，化学原料药的制备工艺也变得越来越先进，相比较于发达国家而言，我国化学原料药的制药设备和制药及技术仍旧存在很多问题，因此，相关人员要结合先进的科学及技术对化学原料药制备工艺进行改进，我国化学原料药的制备工艺才能变得越来越先进。本文就化学原料药的制备工艺进行研究，希望能够为化学原料药的制备提供平台。

【关键词】指导原则；化学原料药；制备工艺

随着我国医疗体系的不断完善，新药品的研制进度也在不断加快，在进行新药研制时，需要制备大量的化学原材料，在这个过程中需要用到各种先进的制备设备和制备工艺。但是，现在我国药物生产过程中仍旧存在很多问题，这些问题对我国药品生产造成的影响非常大。因此，相关部门要对相关指导原则进行完善，我国原料药制备工艺的水平才能得到提升。

1概述

概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。

众所周知，制药工艺是一项极为复杂的工作，如果在其中稍加不注意，就会出现各种安全问题，威胁到人们的生命健康与安全。我国制定的《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》也就是对化学原料药的制备工艺进行了详细的阐述，但是其中的指导原则并不是硬性规定，而是需要根据制备药物的实际特性考虑的。在该指导原则当中，虽然没有对研究中的所有问题进行详细的阐述，但是其中包含了化学原料药制备的一般原则，这为相关研究者提供了一定的参考性依据，具有指导性作用，使众多研究者在某一问题上达到共识，从而有效的提高药品的研发效率，保证制药企业以及医药工业有序的发展。

2原料药制备研究的一般过程

一般情况下，我们可将该过程分为六个步骤：一是目标化合物的确定。二是合成路线的设计。三是目标化合物的制备。四是结构确认。五是优化工艺。六是着重工业化生产及放大研究工作。

以上六个步骤基本上就是化学原料药在制备研究工作过程中的大致过程。但我们可以看出，这些步骤并不是一贯而下、按序进行的，必须经多次调整和反复实施才能实现目标。另外，纵观药品研究的整个过程，我们可以看出制备原料药仅处于初级阶段，研究人员在对其质量、安全性及有效性进行研究的工作中很有可能会对原料药的制备工艺提出不同的要求。根据我国现行的化学分类体系来看，类别不同的原料药在研究过程中其特点也有所区别。

对于创新药来说，更多的调整和动态变化是原料药在制备工艺过程中的研究特征，并且这些特性会一直在各个环节紧随药品，甚至是上市后的药品，工作人员仍需对其进行改进。仿制药则不同，研究人员可将上市药品的质量作为依据，对原料药的制备工艺进行确定。但如何选择正确的药品进行对照，成为人们关注的焦点，由于我国对上市药品的研究基础较弱，质量问题比较突出。这就需要工作人员在对仿制药的对照药进行选择时，应主动研究和分析上市药品，选出在质量及临床评价方面都较好的作为对照药，若情况允许，进口原研药品应首先考虑选择。

3原料药制备研究的基本内容

3.1工艺的选择

相关人员在进行药品生产时，要重视制备工艺的选择，要根据药品自身的安全性和质量选择合适的制备工艺，并且在进行药品制备时，一般制备人员选择的制备工艺主要有两种，一种是分离纯化法，一种是根据化学原料药制备药品时的化学反应选择制备工艺。其中，分离纯化法的应用范围非常广，其的制备方法相对来讲非常成熟。

近几年，随着有机合成化学法应用范围的不断扩大，在进行药品制备时，人们更多的开始关注药品生产的安全性和质量。在进行药品实际制备时，相关人员可以根据化学原料药的结构反应制备化学原料药。

在进行化学原料药制备时，相关人员要加大对制备原则的重视，在化学药制备时，要保证结构分子反应能够达到相关规定的标准，化学原料药制备的水平和质量才能得到保证。相比较于其他方法而言，分离纯化法的效果最为明显，但是，在进行实际制备中，经常会出现各种各样的问题，其经常会受到制备设备、制备原料、外界环境等相关因素的影响，这些因素在一定程度上增加了化学原料药的制备难度，甚至，还会导致制备工艺出现不符合化学原料药制备要求的情况。另外，在进行化学原料药制备时，相关人员要保证制备过程中不会出现质量安全问题。

3.2起始原料和试剂的要求

在进行化学原料药制备时，制备人员一般都是从事业化试剂和原料进行制备的，并且在进行制备时，还要对相关的试剂和原料名称、结构和分子式进行明确，在进行相关参考文献发表时，还要以试剂和相关原料的杂质状况和性质作为其的参考。在进行注册申报时，必须要提供试剂和起始原料的明确参考文献。如果无法提供明确参考文献的话，相关人员就要将其作为新化合物进行研究，并且在进行研究时，要对其的稳定性，结构、工艺等进行明确，在这个过程中，可以采用终点检查标准和过程中控制方法对其进行研究。另外，在进行相关材料申报时，要保证申报材料不会出现不足的情况。

3.3制备工艺的过程控制和中间体要求

在进行化学原料药制备时，相关人员要加大对制备工艺研究的重视，对化学原料的每一个制备环节都进行明确；随着研究经验的增加和工艺数据的积累，工艺中的关键反应和关键中问体逐渐浮出水面。在申报注册阶段，过程控制的关键点、关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。

需要强调的是，仅仅依靠生产的终点检验往往难以控制原料药的质量和纯度，同时还要对生产的过程进行适当控制。从保证药品质量、降低杂质水平的角度出发，至少需要从以下几个方面对制备工艺进行控制：①对起始原料、反应物和试剂的质量和纯度进行适当控制。②建立中间体的控制方法。③对生产工艺过程进行验证，并严格执行经过验证的生产工艺。④对原料药进行充分的终点放行控制。

3.4工艺数据的积累

工艺数据的积累至少有两方面的意义：①有助于判断工艺的可行性、稳定性与产品质量的重现性之间的联系。②有助于过程控制方法和终点检验标准的的建立。尤其是在确定质量标准的杂质限度时，工艺分析数据是主要的参考依据之一，其他要考虑的因素还包括临床和临床前安全性研究批次的研究数据、稳定性研究的数据以及检查方法的影响和限制等等。指导原则的附件中给出了工艺数据的参考表格，表格内容包括生产地点、时间、包装、批量、工业参数、质检结果、收率等等，除表格所罗列的内容外，还应说明该批次样品的用途。

4总结

综上所述，在进行原料药制备时，相关人员要加大对产品质量检验的重视，选择科学的材料制备工艺、检验方法，提高检验项目设置的合理性，产品的质量属性才能得到反映。另外，相关人员在进行产品制作工艺选择时，要充分考虑到产品对纯度的要求，保证药品的质量、安全都能够符合相关规定的要求。

参考文献

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