p16与肿瘤发生、发展关系的研究进展

p16与肿瘤发生、发展关系的研究进展

陶佳

陶佳（南充川北医学院病理教研室637000）

【摘要】p16作为一种抑癌基因与多种肿瘤的发生发展有密切关系，但具体机制仍在研究之中，现讲该研究进展作一综述。

【关键词】p16；肿瘤【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】1671-8725（2014）11-0186-02p16

基因全长8.5kb，定位于9p21，包含3个外显子和2个内含子,在多种恶性肿瘤中存在p16不同程度失活，因此,p16基因也称为多种肿瘤抑制基因1(multipletumorsuppressorgene1,MTS1)[1],它编码的蛋白通过与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂结合,阻止细胞由G1期进入S期,从而减慢细胞周期,使细胞增殖停止。本文就p16与肿瘤发生、发展关系的研究进展做一综述。

1p16的表达与肿瘤发生发展的关系1.1p16的缺失与肿瘤发生发展的关系p16的缺失参与了食管鳞癌的发展；p16蛋白的缺失对甲状腺癌发展的进程以及最终使癌细胞获得浸润转移的潜能起重要作用[2]；p16表达缺失与非小细胞肺癌的发生、发展密切相关；p16基因表达缺失与鼻咽癌发生、发展和转移有关。

1.2p16低表达与肿瘤发生发展的关系p16蛋白表达降低在阴茎肿瘤的发生中起重要作用；p16表达在黑素瘤中明显低于痣，其表达程度与肿瘤进展呈负相关[3]。

2p16的表达在肿瘤诊断中的意义肺原发性SCC与宫颈SCC转移至肺的鉴别，p16表达是宫颈SCC一个恒定的表现，即使发生远处转移至肺。国外研究表明p16的过表达在侵袭力更强的肿瘤中作用明显[4]。

综上所述，p16的缺失或失活与多种肿瘤的发生和发展有关。P16蛋白的表达可以看作一个判断肿瘤恶性程度的有效指标，对于个别肿瘤还有助于鉴别诊断。

3p16的表达与癌组织淋巴结转移的关系有研究显示喉鳞癌中，p16低表达与淋巴结转移相关；甲状腺癌中，p16高表达与淋巴结转移密切相关；食管癌淋巴结转移组与无转移组之间p16蛋白的表达有显著差异，且p16蛋白丢失的肿瘤细胞更易于转移。有研究也证实p16缺失与肿瘤浸润深度、淋巴结转移密切相关。

在胃癌的众多研究中，部分报道认为p16的缺失与癌组织转移及不良预后密切相关，但Milne等利用组织芯片免疫组化检测174例胃癌组织中p16的表达后，得出p16与肿瘤分期及淋巴结转移无相关性的结论。pl6高表达的胃腺癌组织易于发生淋巴结转移[5]。上述结果的差异可能与肿瘤的发生部位、组织学类型、样本量及检测方法不同有关。

综上所述，p16的表达与癌组织淋巴结转移的关系尚不十分明确，其机制复杂。

4p16的表达与肿瘤预后的关系p16的表达与食管癌患者的预后密切相关，p16阳性病例组生存期较长。p16过表达不仅与细胞癌变相关，而且与浸润性肿瘤的预后相关联，如乳腺、前列腺[6]。

5p16基因的甲基化与肿瘤发生、发展的关系p16失活主要与其启动子区CpG岛的甲基化异常有关。p16启动子上有一个经常被甲基化的CpG岛，启动子甲基化能导致染色体结构紊乱和转录基因沉默，从而引起基因表达失活。在膀胱癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、黑色素瘤、结肠癌等多种细胞系中p16基因甲基化的发生是一个常见事件[7]。

Matsuda等[8]提出p16基因甲基化比例是肿瘤形成的关键点，当其达到60%以上时，能关闭基因的转录表达，为潜在的恶性细胞提供生长优势。有研究报道食管癌p16基因甲基化率超过70%。目前，已有多项研究证实p16基因甲基化水平与食管癌分化、分期、转移等病理参数有关。p16基因启动子区异常的甲基化是食管癌发生发展过程中的重要事件。

有实验研究表明p16基因甲基化与皮肤鳞癌病理分级、淋巴结转移之间有显著关系。提示p16基因甲基化在皮肤鳞癌发生发展中起重要作用。p16基因的高甲基化或缺失则在鼻咽癌的发生中具有直接的促成作用。

6p16甲基化与肿瘤预后的关系有研究指出[9]，p16基因的甲基化率在浸润转移组明显高于无浸润转移组，而与年龄和性别均无关，提示p16甲基化可能参与了胃癌的浸润及转移，可以作为胃癌预后判断的重要指标之一。

国外学者的研究表明，p16甲基化可能提示非小细胞肺癌患者的预后较差，甚至可以作为预测预后的一个指标，还有研究认为p16基因一旦获得甲基化失活，可能加速细胞恶性化进展。

7展望对于pl6基因甲基化我们仍然有许多问题尚需解决，如何更方便、更准确的检测p16基因甲基化，pl6基因甲基化的具体发生机制以及其调控因子的关系，以及p16基因甲基化在肿瘤的发生发展中的具体作用等问题还有待进一步研究。与此同时，Lu等[10]首次提出p16存在抗血管效应的多重抗肿瘤效应。p16具有不同抗肿瘤功能的多模块平台将开辟p16又一新的研究方向。

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