奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性研究

奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性研究

周红霞

（海南皇隆制药股份有限公司海南海口570311）

【摘要】目的：分析奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性。方法：选择奥拉西坦200.0g，加入3.45g磷酸二氢钠、0.5g乙二胺四乙酸二钠盐，加入注射水直至1000ml为制造工艺，使用高效液相色谱法对相关物质含量进行测定，实施影响因素实验，加速实验以及长期考察实验，确认其稳定性，实施过敏性实验以及溶血反应实验，评价药物的安全性。结果：在0.002091～0.189521mg/ml之内，线性关系良好。样品主峰面积为1378512，RSD=0.14%，12h内稳定性良好。回收率实验平均回收率为99.51%。RSD为0.32%。重复实验证实：样本的平均值为100.8%，RSD为0.39%。稳定性良好，安全性佳，奥拉西坦不存在溶血和凝集现象，无过敏性。12mo药品性状，PH值以及有关物质等和0mo无显著差异。结论：本实验制定的工艺处方安全性强，质量可靠。稳定性良好，药物安全性高。

【关键词】奥拉西坦注射液；稳定性；质量控制；生产工艺

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）26-0377-02

奥拉西坦属于吡咯烷酮类药物，具有改善脑代谢的效果。最早由意大利ISF公司合成。我国在1991年开始研究该药物，并投入生产[1]。奥拉西坦可以促进磷酰乙醇胺以及磷酰胆碱合成，进而提升大脑对于氧分子和葡糖的利用吸收，改变ATP/ADP比值，提升大脑内蛋白质以及核酸合成量。这种药物神经毒性低，可以对记忆以及智能障碍者的记忆和学习能力起到改善效果。由此可见，保证药物安全性，制造出质量过关的药物，有着相当重要的现实意义，结合实际情况，本文现就奥拉西坦注射液处方工艺改进和稳定性展开全面研究，现报告如下。

1.资料与方法

1.1实验材料与设备

高效液相色谱仪；紫外线检测设备；电子分析天平；色谱工作站；精密酸碱度计；澄明度检测设备；智能微粒检测设备；集菌仪；生化培养箱；奥拉西坦对照物；奥拉西坦注射液；重蒸馏水。除甲醇为色谱纯外，其余均为分析纯。

1.2方法

在确认本实验所研制的奥拉西坦注射液规格为5ml；1g后，对于本品的处方和工艺进行全面优化，详细为：

处方1：奥拉西坦200.0g，加入注射水直至1000ml。

处方2：奥拉西坦200.0g，加入1.7g醋酸钠，将10%醋酸钠调节PH至6.0，加入注射水直至1000ml。

处方3.奥拉西坦200.0g，加入3.45g磷酸二氢钠、0.5g乙二胺四乙酸二钠盐，加入注射水直至1000ml。

处方1缺陷：PH值为3.5左右，使用后会引起局部刺激，或者引起酸中毒，淘汰。

处方2缺陷：灭菌处理后，相关物质增加，药物有效含量下降，淘汰。

处方3稳定性强，灭菌前后的渗透压，PH值适中，相关物质含量无显著变化，于室温和0～5摄氏度下放置1个月后无晶体析出，因此选择处方3为最佳处方。

使用高效液相色谱法对相关物质含量进行测定，实施影响因素实验，加速实验以及长期考察实验，确认其稳定性，实施过敏性实验以及溶血反应实验，评价药物的安全性。

2.结果

2.1高效液相色谱法

阴性样品干扰实验结果：空白辅料对于奥拉西坦不存在干扰性。

重复性实验结果：1ml奥拉西坦,放置100ml瓶内，加流动相直至稀释刻度，摇匀，取10μl，入液相色谱仪，测定。证实平均值为100.8%，RSD为0.39%。

线性实验：以A=135541953C+27134.5，r=0.99996为回归方程，奥拉西坦在0.002091-0.189521mg/ml之内，线性关系良好。

稳定实验：样品主峰面积为1378512，RSD=0.14%，12h内稳定性良好。

回收率实验平均回收率为99.51%。RSD为0.32%。

2.2稳定性考察

在光照（4500±500Lx），低温0～5℃以及高温（60±2）摄氏度内，5d，10d药品性状，PH值以及有关物质等，和实验前比无显著差异。稳定性强。

恒温加速实验：经加速实验6mo之后，药品性状，PH值以及有关物质等和0mo无显著差异。

长期留样实验：在0、3、6、9、12mo取样，实施长期留样实验，证实和0mo相比，3、6、9、12mo后，药品性状，PH值以及有关物质等显著变化，12mo后，无菌，毒素检验符合国家标准。

2.3安全性实验

过敏性：使用豚鼠为实验物，注射奥拉西坦，隔日注射，连续进行3次。结果证实，奥拉西坦无过敏反应。

溶血反应：在2%红细胞悬浊液内加入剂量不一奥拉西坦，并在37摄氏度恒温箱内观察4h，结果证实，奥拉西坦不存在溶血和凝集现象。

3.讨论

本实验制定的工艺处方安全性强，质量可靠。稳定性良好，药物安全性高。结合2005年出版的中国药典第二部对于注射剂的要求标准，对于本实验制作的酸度，鉴别，形状，相关物质，异物等指标进行全面研究，创建了本品的质控标准[2]。

奥拉西坦为强极性小分子物质，具有高水溶性特征，其在有机溶剂内在，分配系数较小。国外所推崇的的LC/MS法，住切换法，以及柱前衍生化法等，不适合于奥拉西坦制剂以及原料水平测定[3]。一般来讲，奥拉西坦原料和含量测定通常为HPLC法。本实验使用该法对于所制得样品展开测定，结果证实，该法实验结果公允性较强。该法在测定样本时，专属性高，灵敏度强，重复性好。但进行成本较高。

结合本品所利用的测定方式和结果，联系实际生产情况，结合最新出版的中国药典之要求，拟定奥拉西坦含量限度为：标示量的93%～107%。

【参考文献】

[1]胡雪，余捷.奥拉西坦注射液有关物质分析方法及稳定性研究[J].安徽医药，2015，19(11):2087-2089.

[2]颜素华，李健和，崔巍，等.奥拉西坦注射液的研制[J].中国现代医学杂志，2010，20(10):1541-1545.

[3]王红平，黄梅梅，荣祖元.左旋奥拉西坦注射液细菌内毒素检查方法的研究[J].中国药师，2016，19(10):1993-1995.