无菌药品生产所用消毒剂及其消毒效果的作用探讨

无菌药品生产所用消毒剂及其消毒效果的作用探讨

张鹏

哈药集团制药总厂黑龙江哈尔滨150086

摘要：无菌药品生产过程中，洁净及无菌的控制和评估是衡量一个无菌工艺的重要指标。微生物污染药物的可能性并不只存在由于生产流程中，后续药品在质检分析过程也可能被微生物侵入。常用消毒剂的作用机理是通过物理或化学作用毁坏或干扰微生物细胞的结构及其繁殖。消毒剂可以通过物理作用，将可能存在微生物的介质从药品生产过程中消除，同时也能通过化学作用将微生物的细胞本体消灭。本文分析了常用消毒剂的物理化学特性、消毒效果及其使用后的残留限度，使无菌药品的生产工艺符合现代GMP要求。

关键词：药品生产；消毒剂；效果；替换应用；残留限度。

消毒剂是用于干扰、消灭病原微生物的化学物质，除芽孢及病毒外，消毒剂可以在短时间极大程度地消灭病原微生物细胞体。无菌药品生产所使用的的消毒剂和普通清洁剂的不同之处是消毒剂的消毒效果更好，可以消灭病原微生物，在不同的环境中都可以起到灭菌的作用。一般在无菌药品生产过程中使用的消毒剂包括：醛类、醇类、酚类、含氯消毒剂、含碘消毒剂、氧化型消毒剂、杂环类消毒剂、季铵盐类消毒剂、双胍类消毒剂等。

1.挑选消毒剂及其替换应用：

在生产中挑选合适的消毒剂非常重要，使用的消毒剂是否适合环境将直接影响消毒效果。挑选消毒剂要根据如下细节：待消毒物的材质与消毒剂的兼容性，二者是否可能存在相互影响；药品包装是否完整，对操作者的健康是否有影响；环境中的微生物种类是否对消毒剂产生抵抗，消毒剂的使用操作是否规范等。替换应用不同的消毒剂是提高消毒剂消毒效果的常用手段，可以避免环境中微生物对某一单一消毒剂产生抵抗而降低该消毒剂消毒作用。在替换应用消毒剂时，由于可能发生化学反应生成有毒优化物质，要注意不可以使用同种类的消毒剂。

在应用消毒剂时，要注意消毒剂的残留。长时间反复残留的消毒剂将引起环境中微生物产生抵抗菌株，同时残留在厂房设施表面的消毒剂可能会腐蚀设备设施的表面。所以，在消毒剂使用时，需要制定清洁周期，按照规定的时间使用规定的清洁剂对消毒剂的残留表面进行处理。如果替换应用的消毒剂之间可能存在化学反应，其消毒效果可能相互抵消，那么在切换消毒剂时清洁环境表面则尤为必要。例如季铵盐类与苯酚类消毒剂即存在这种现象。在清洁消毒剂残留时，务必要使用灭菌的清洁剂，否则清洁剂会引入新的微生物到生产环境中。

2.消毒剂的效果判定：

研究中，按照消毒剂对应于各种类型的微生物的消毒作用程度，可以把消毒剂分成不同等级：低效消毒剂、中效消毒剂、高效消毒剂。低效消毒剂对细菌芽孢基本没有消毒效果，高效消毒剂在消灭细菌芽孢时，需要延长其作用时间。中间消毒剂的消毒效果则介于两者之间。

3.药品生产工艺中使用的消毒剂：

药品生产工艺中使用的消毒剂通常包括醇类、酚类、季铵盐类等消毒剂。

（1）醇类消毒剂：人们对于醇类作为消毒剂的使用已经有非常多的经验。醇类是一种中效消毒剂，其消灭微生物的原理包括破坏微生物细胞体蛋白质的肽键，引起蛋白质变性从而杀死细胞体。醇类可以进入微生物细胞，分解细胞体生物膜引起细胞体活性的丧失，干扰微生物代谢。同时，醇类也具有一定的溶菌能力。醇类消毒剂中，最常用的是乙醇与异丙醇。醇类消毒剂的消毒作用与有机物影响有关，因为其低沸点易挥发，在实际使用时应注意使用长时间浸泡或反复擦拭的方法来确保其接触时间和消毒效果。文献记载，在湿度高的环境下浓度大于40%的乙醇溶液即可具有消毒能力。在湿度低的环境中，70%的乙醇溶液的消毒作用最好。浓度75%的醇类则可以用作一些特定消毒剂的溶质，可以加强特定消毒剂的消毒效果。浓度为80%的乙醇溶液则可以很好地杀灭病毒。在药品生产过程中，企业通常使用70%乙醇或异丙醇来进行环境表面的消毒处理。其好处是由于其易挥发的特性，使用后不会在环境中存在残留。

（2）酚类消毒剂：人类使用酚类消毒剂已有一个世纪的历史，目前生产工业中使用的消毒剂多数是酚类消毒剂。该类消毒剂具有抗菌谱广的特点，除了对细菌具有广泛的抗菌作用，其对真菌的也有一定的消灭作用。酚类消毒剂可以配合醇类作为溶质联合使用。酚类消毒剂常用的消毒浓度一般为0.04%~0.13%。其对细菌芽孢的作用不好，不能用于消灭芽孢。酚类消毒剂对有机物的适应性很好，但金属离子会对其消毒效果不利，使用中应避免混入金属离子。酚类消毒剂容易残留，使用阴离子或中性表面活性剂可以很好的清洁其残留，也可以通过生物分解的方式将其去除，在环保、废弃处理方面具有研究意义。文献记载，全部的酚类消毒剂都可以由特定的微生物分解。在药品生产过程中常用的酚类消毒剂包括酸性苯酚消毒剂以及碱性苯酚消毒剂，其可用于不与产品直接接触的环境表面的消毒，具有对人类健康影响低、表面腐蚀性低的优点。

（3）季铵盐类消毒剂：季铵盐类消毒剂在极端pH环境中也可具有很好的消毒能力。其在pH值低于7的条件下消毒能力更强。季铵盐可以作为阳离子型清洁剂，仅阳离子型与适应性清洁剂可以达到消毒的效果。季铵盐类消毒剂的适用条件并不多，其可消灭的微生物种类有限，通常其经常会与其他消毒剂配合使用。实际药品生产中，只有三成的企业使用季铵盐类消毒剂。

（4）其他常用消毒剂：高效消毒剂在高浓度条件下，适当增加与微生物的接触时间就可以达到消灭细菌芽孢的效果。这样的消毒剂包括次氯酸钠、甲醛、过氧乙酸等。

4.决定消毒剂消毒效果的作用原因：

研究决定消毒剂效果的作用原因将促进消毒剂在制备、保存、应用方面的技术的进步，保证在应用过程中保持最有效的消毒效果。

酸碱度对消毒剂的消毒效果作用比较明显。通常情况下，消毒剂的消毒效果在酸性或碱性的条件下会有所增强，而中性环境下的消毒效果则相对较弱。环境温度也可以影响消毒剂的消毒效果，通常情况下，较高的温度可以促进消毒剂的消毒效果。有文献表明，环境温度每升高10摄氏度，消毒剂的消毒效果将成对数增长。由于消毒剂的消毒效果容易受到温度影响，所以消毒剂消毒的效果验证实验需要在常温条件开展。消毒剂所依托的有机介质也会对消毒剂的消毒效果产生影响，每一种消毒剂对有机介质的适应性也是不一样的。制备消毒剂用水的检验指标也可能对消毒剂消毒效果产生作用，水中含金属离子的量、所含微生物以及杂质都有可能对消毒剂造成负面效果。所以至少应使用药用级别的纯化水来制备消毒剂，已消除水可能对消毒剂造成的影响。消毒剂的保存环境也可能影响消毒剂的纯度，从而对消毒效果产生影响。在制备使用消毒剂时，必须严格依照操作规程来操作。

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作者简介：张鹏（1985-），男，工程师，研究方向：医药工程。