晚期非小细胞肺癌的单药二线化疗效果和安全性分析

晚期非小细胞肺癌的单药二线化疗效果和安全性分析

张意仲1周翔2叶帆1周菲1

张意仲1周翔2叶帆1周菲1

(1武警浙江总队杭州医院内一科浙江杭州310000)

(2武警浙江总队杭州医院肿瘤一科浙江杭州310000)

【摘要】目的：观察培美曲塞、吉非替尼或多西他赛单药治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的效果及安全性。方法：选取一线化疗失败的的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)83例，按照数字随机法分位培美曲塞组(24例)、吉非替尼组(25例)和多西他赛组(24例)，分别接受培美曲塞、吉非替尼或多西他赛单药化疗，观察3组患者的无进展生存时间(PFS)、中位生存时间(MST)和不良反应等，评估不同二线化疗药物的临床疗效和安全性。结果：末次随访时间为2015年1月3日，83例患者存活27例，死亡55例；培美曲塞组客观缓解率(ORR)为20.8%，疾病控制率(DCR)为50.0%；多西他赛组ORR为25.0%，DCR为46.8%；吉非替尼组ORR为24.0%，DCR为56.0%；三组患者的ORR、DCR无显著性差异(P>0.05)。培美曲塞组肿瘤无进展生存期(PFS)为(5.63±1.71)月，总生存期(OS)为(8.33±2.11)月；多西他赛组PFS为(5.51±1.82)月，OS为(8.54±1.45)月；吉非替尼组PFS为(5.51±1.82)月，OS为(8.16±2.07)月；三组患者的PFS、OS无显著差异(P>0.05)。培美曲塞、多西他赛组均以骨髓抑制和胃肠道反应多见，吉非替尼组以皮肤不适、结膜炎、口腔溃疡和腹泻多见。结论：培美曲塞、吉非替尼或多西他赛单药治疗晚期非小细胞肺癌的效果相似，三类二线治疗的毒副作用各有不同。

【关键词】非小细胞肺癌；培美曲塞；多西他赛；吉非替尼；

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）23-0222-02

目前化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法，但晚期非小细胞肺癌的治愈率仅为14%，美国国立综合癌症网络（NCCN）在晚期非小细胞肺癌的二线治疗中推荐多西他赛、培美曲塞、吉非替尼、吉西他滨、厄洛替尼等，一般以单药治疗为主，以最大限度延长患者生存期，提高生活质量为主要治疗目的[1]。现通过观察培美曲塞、吉非替尼或多西他赛单药治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的效果及安全性，为晚期NSCLC治疗方案的选择提供依据。

1.资料与方法

1.1一般资料

连续收集2011年1月至2014年1月在我院采用含铂类一线标准化疗方案治疗失败的晚期NSCLC患者为研究对象，入选患者均经病理证实为局部晚期NSCLC，TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期，排除治疗期间接受放疗或其他抗肿瘤药物治疗的患者，共纳入83例病例资料。按照数字随机法分位培美曲塞组(24例)、吉非替尼组(25例)和多西他赛组(24例)，所有患者治疗前均签署知情同意书，分别接受培美曲塞、吉非替尼或多西他赛单药化疗。治疗前记录3组患者的年龄、性别、肺癌病理类型、临床分期、体力状态等分层因素，经比较发现，3组患者的上述因素无显著差异，具有可比性。

1.2治疗方法

培美曲塞组给予培美曲塞单药治疗，500mg/m2溶于100ml0.9%氯化钠静脉点滴；多西他赛组给予多西他赛75mg/m2溶于250ml0.9%氯化钠静脉点滴；吉非替尼组给予吉非替尼250mg口服，每日一次；培美曲塞组和多西他赛组均以21天为1个治疗周期，治疗4～6个周期或因疾病进展、药物副作用无法耐受停止；吉非替尼组口服吉非替尼直至疾病进展或者因药物毒副作用不可耐受停止。治疗期间常规给予叶酸、地塞米松、托烷司琼等，对Ⅱ度以上的骨髓抑制患者给予粒细胞集落刺激因子等对症支持治疗。

1.3疗效评价

治疗6周后复查影像学和血清学指标，并根据实体肿瘤疗效评价(RECIST)标准评估疗效，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。客观缓解率(ORR)为CR+PR之和，疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD之和；肿瘤无进展生存期(PFS)指首次治疗至肿瘤进展的时间，总生存期(OS)指首次治疗至患者死亡的时间。采用美国国立癌症研究所制定的药物毒性反应标准(NCI-CTC3.0)评估治疗期间的毒副反应，分为0～Ⅳ级，包括肝脏等脏器以及消化、血液系统等。

1.4统计学处理

SPSS13.0软件分析研究数据，ORR、DCR、毒副反应等计数资料的比较采用χ2检验，PFS及OS采用Kaplan-Meier法，log-rank检验分析各组患者的生存差异，以P<0.05有统计学意义。

2.结果

2.1不同二线化疗药物疗效分析

末次随访时间为2015年1月3日，83例患者存活27例，死亡55例；三组患者近期疗效分析见表1，经两两比较χ2检验，三组患者的ORR、DCR无显著性差异(P>0.05)，不具有统计学意义。培美曲塞组生存时间最短3个月，最长19个月，PFS为(5.63±1.71)月，OS为(8.33±2.11)月；多西他赛组生存时间最短5个月，最长20个月，PFS为(5.51±1.82)月，OS为(8.54±1.45)月；吉非替尼组生存时间最短为4个月，最长17个月，PFS为(5.51±1.82)月，OS为(8.16±2.07)月；log-rank检验分析三组患者的PFS、OS无显著差异(P>0.05)，不具有统计学意义。

表1不同二线化疗药物RR、DCR比较

组别CRPRSDPDORRDCR

培美曲塞组(n=24)0571220.850.0

多西他赛组(n=24)0671125.046.8

吉非替尼组(n=25)1481224.052.0

注：经两两比较，三组患者RR和DCR无显著差异，P>0.05

2.2三组患者治疗期间不良反应观察

培美曲塞组患者的不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，其中5例Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少，2例Ⅲ～Ⅳ减少；Ⅰ～Ⅱ度血小板减少2例；Ⅰ～Ⅱ度3例贫血，1例Ⅲ～Ⅳ度贫血。Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐5例，2例Ⅲ～Ⅳ；Ⅰ～Ⅱ度腹泻2例。多西他赛组也以骨髓抑制和胃肠道反应多见，其中7例Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少，3例Ⅲ～Ⅳ减少；Ⅰ～Ⅱ度血小板减少4例；Ⅰ～Ⅱ度1例贫血。Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐6例；Ⅰ～Ⅱ度腹泻3例。多西他赛组患者白细胞减少率稍高于培美曲塞组，培美曲塞组贫血率稍高于多西他赛组，但差异较小(P>0.05)，不具有统计学意义。吉非替尼组主要不良反应为皮肤不适、结膜炎、口腔溃疡和腹泻等，其中结膜炎4例，口腔溃疡3例，皮肤瘙痒等不适6例，腹泻12例，Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少3例，血小板减少2例。所有患者不良反应均及时对症处理，未影响治疗，未出现治疗相关性死亡。

3.讨论

化疗是Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌的主要治疗方法，临床一线治疗方案以铂类联合化疗为主，但有效率不高，一般为25%～30%，对于大部分一线治疗失败的患者ECOG评分仍较好，可行二线治疗。培美曲塞属于新型抗肿瘤药物，作用靶点包括多种嘧啶、嘌呤合成酶，可多靶点拮抗叶酸代谢途径中的数个关键酶，抑制肿瘤细胞内合成嘌呤、嘧啶核苷等，影响其DNA、RNA合成，并停滞于DNA合成前期或DNA合成期，从而抑制肿瘤进展。多西他赛为紫杉类药物，通过装配微管双聚体，去多聚化等作用阻滞肿瘤细胞有丝分裂和增殖，使其停滞于G2、M期[2]。吉非替尼属于EGFR-TKI分子靶向药物，可通过竞争性结合ATP抑制ERFG，是酪氨酸激酶自身磷酸化，从而阻断其信号传递，抑制肿瘤血管生成，抑制细胞增殖、侵袭及转移，达到抗肿瘤作用。

韩国Lee等［3］学者的多中心前瞻性研究报道指出，78例化疗失败的Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌患者使用培美曲塞单药化疗的疾病控制率约为46.2%，多西他赛二线治疗非小细胞肺癌也较普遍，国内研究指出其肿瘤控制率约为40%左右。本次研究中培美曲塞组DCR为50.0%，而多西他赛组为46.2%，与其他学者研究相符[4]。吉非替尼组患者也取得较好的疗效，DCR为52.0%，表明吉非替尼在非小细胞肺癌的二线化疗中能够提供与其他二线标准化疗相似的疗效。另外，我们还发现吉非替尼、培美曲塞、多西他赛三种二线化疗药物的不良反应是有差异的。培美曲塞、多西他赛组均以骨髓抑制和胃肠道反应多见，其III～IV度不良反应较少见，发生后及时给予支持治疗可恢复，一般不会影响治疗；而吉非替尼组以皮肤不适、结膜炎、口腔溃疡和腹泻多见，骨髓抑制等不多见。因此，对于晚期肺癌患者，吉非替尼治疗耐受性更好，我们认为对于首次化疗后ECOG评分不高，或者年龄较大，耐受力较低的患者，可优先考虑吉非替尼治疗，发挥其毒副反应低，耐受性较好，易被患者接受的优势。

综上所述，培美曲塞、吉非替尼或多西他赛单药治疗晚期非小细胞肺癌的效果相似，三类二线治疗的毒副作用各有不同，临床治疗宜依据患者体力状况等制定合理的化疗方案。

【参考文献】

[1]石远凯，郏博.晚期非小细胞肺癌治疗的新趋势[J].中国新药杂志,2012,21(17):1985-1991.

[2]积华，林金容，谢波等．培美曲塞与多西他赛二线随机分组治疗晚期非小细胞肺癌对比分析[J].中华肿瘤防治杂志，2013，20(5):368-370．

[3]LeeHY，AhnMJ，ParkYH，etal．AdenocarcinomahasanexcellentoutcomewithpemetrexedtreatmentinKoreanpatients:Aprospective,multicentertrial[J].LungCancer，2009，66(3):338-443.

[4]丁菊蓉,倪健.晚期非小细胞肺癌二线靶向治疗失败后不同治疗方案的比较[J].同济大学学报(医学版),2013,34(6):67-70.