肿瘤坏死因子-α在结核病免疫中的研究进展

肿瘤坏死因子-α在结核病免疫中的研究进展

黄委纲

黄委纲（田阳县疾病预防控制中心广西田阳533600）

【摘要】肿瘤坏死因子-α是一种具有广泛生物学效应的多功能细胞因子，近年来在结核病免疫机制日益受到重视。研究表明，TNF-α促进巨噬细胞抗结核免疫；参与结核病调节Th1型免疫反应；与结核性肉芽肿的形成和维持；在结核感染中的双重作用；本文收集相关文献，就肿瘤坏死因子-α在结核病免疫中的研究进展做一综述。

【关键词】肿瘤坏死因子-α结核分枝杆菌免疫

【中图分类号】R392【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）09-0058-02

结核病是结核分枝杆菌（Mtb）引起的慢性传染病，是国际公认的三大传染病之一，据WHO统计，全世界有1/3的人口感染Mtb，每年约有200万结核病患者死亡[1]。从免疫学的观点看，结核病是一种与免疫反应密切相关的免疫紊乱性疾病[2]。近年来，随着细胞和分子免疫学的研究进展，有关细胞因子（CK）在结核病免疫发病中的作用有了广泛的深入研究。其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）倍受关注，国内外大量相关研究表明TNF-α在控制Mtb感染中具有重要作用。本文将近几年来有关结核病免疫与TNF-α研究进展进行综述。

1TNF-α及其生物学特性

1.1TNF-αTNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，另外树突状细胞（DC）、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞等多种免疫细胞也可表达，一些其他类型的组织细胞内如内皮细胞、心肌细胞、神经组织细胞等也可以产生TNF-α[3]。表明TNF-α可能与多器官组织生理功能或疾病相关。细菌的脂多糖和其他成分以及白细胞介素-1可刺激细胞TNF-α的表达[3]。细胞合成的TNF-α首先为Ⅱ型跨膜蛋白形成的同源三聚体，称膜结合型TNF-α（mTNF-α）,其胞外部分经TNF-α转化酶（TACE）水解切割，从而产生可溶性TNF-α（sTNF-α）[4]。

1.2TNF-α的生物学活性TNF-α是一种多效性炎性细胞因子，除了引起肿瘤坏死作用外还可介导炎症反应以及调节免疫应答，参与细胞的生长、分化、增殖、活化、募集和细胞凋亡等反应，并与TB感染、感染性休克、癌症、恶病质、糖尿病、类风湿性关节炎和炎性肠炎等多种疾病的免疫发生机制相关[5]。TNF-α的作用结果与其浓度相关，在正常情况下，血液中的TNF-α水平较低，在外伤、炎症及应激条件下增加，适量TNF-α具有免疫保护作用，TNF-α缺乏会导致病原菌感染，而过量TNF-α则会引起免疫病理损伤。

2TNF-α在结核中的免疫

2.1TNF-α促进巨噬细胞抗结核免疫Mtb刺激机体产生一系列复杂的抗结核免疫相关细胞因子和趋化因子间的相互作用网络[6]，TNF-α是这一网络的关键调控因子[7]。它上调粘附分子（如ICAM-1）表达，增加同型和异型细胞间粘附作用，促进巨噬细胞活化，增强其吞噬作用。又是Th1型反应的促进因子并通过活化巨噬细胞和促进结核性肉芽肿形成发挥抗菌作用，还可以调节Mtb感染引起过强的Th1型反应，减轻组织损伤。TNF-α可以INF-γ协同活化巨噬细胞，促进吞噬溶酶体的形成和成熟及刺激活性氮介质（RNIs）的产生，控制和杀灭Mtb[8，9]。TNF-α还可增强巨噬细胞和DC抗原递呈功能，活化T细胞，促进IFN-γ等Th1型细胞因子的产生，进一步增强巨噬细胞的杀菌作用[5]。吞噬Mtb的巨噬细胞凋亡是宿主清除Mtb的另一重要途径。TNF-α结合含有“死亡结构域”的TNFR1参与Mtb感染诱导的细胞凋亡过程[10]。含有Mtb成分的凋亡小泡可以被DC吞噬，并经抗原交叉递呈途径激活CD8+T细胞，产生进一步特异杀菌作用[11]。一些有毒力的Mtb逃避宿主抗菌免疫与其激发的TNF-α信号作用被减弱及相关抗凋亡基因表达上调有关[12]。

2.2TNF-α在结核病调节Th1型免疫反应：虽然TNF-α主要为促进炎性反应因子，但也有拮抗炎症、限制病变和组织损伤的作用。TNF-α缺乏小鼠感染Mtb或BCG，可导致感染后期Th1型免疫应答失控，组织内产生过量IFN-γ和IL-12，出现剧烈的炎症反应和肉芽肿结构破坏，在35d左右全部死亡[13，14]，而通过腺病毒介导的TNF-α基因重建，则可改善TNF-α缺乏小鼠的存活状况[14]。所以，TNF-α在防止有害的Th1型细胞因子表达导致的炎症病变中重要的调节功能。通过只表达mTNF-α的动物模型的研究发现[15]，Mtb感染这种小鼠生存期可达3个月，在感染急性期能募集活化巨噬细胞和T细胞，形成完整肉芽肿，有较好的抗炎作用。所以mTNF-α可能是在Mtb感染早期发挥抗炎作用的重要因子，而在慢性感染期sTNF-α可能有着必不可少保护作用。以上表明，TNF-α通过多种途径参与Mtb机体免疫应答，但机制有待于进一步深入研究。

2.3TNF-α与结核性肉芽肿的形成和维持机体控制Mtb感染的重要免疫机制是形成结核性肉芽肿。肉芽肿的构成是以活化的、吞噬了Mtb的巨噬细胞为中心，周围是募集的其他未感染的巨噬细胞以及T细胞、B细胞、DC细胞、成纤维细胞等[16]。肉芽肿可以封闭感染灶，限制细菌的扩散，保护周围组织，同时提供各种免疫细胞及细胞因子之间相互作用的场所增强杀菌作用。

TNF-α在结核病肉芽肿的形成和维持中的作用已在动物模型得到证实。应用TNF-α和TNF-α模拟肽治疗BCG感染的小鼠，可以降低菌量负荷，并使组织形成更成熟的肉芽肿[17]。用TNF-α抗体治疗BCG感染但未形成肉芽肿的小鼠，导致其体内不能形成正常肉芽肿结构，细菌生长不能有效控制，使得小鼠生存期缩短；而对已形成肉芽肿的小鼠予以TNF-α抗体治疗后可导致肉芽肿破坏退化[18]。应用敲除TNF-α或TNFR1基因Mtb感染的动物模型研究也发现，正常肉芽肿结构被破坏或不能正常形成，细菌大量繁殖[13，19]。

在Mtb潜伏感染的C57BL/6小鼠模型中，予以中和TNF-α治疗导致小鼠体内Mtb感染的致命性活化，出现严重的肺部组织坏死和炎性细胞浸润，不能形成完整的肉芽肿[20]。在自身免疫炎性疾病患者中应用TNF-α拮抗剂可导致潜伏Mtb的活化；对出现痰菌阳性活动肺结核患者的肺组织活检发现，只有淋巴细胞浸润而没有明显的肉芽肿形成；未使用TNF-α拮抗剂药物的患者肺部肉芽肿则形成良好[21]。所以TNF-α在结核性肉芽肿的形成和维持以及抑制Mtb潜伏感染中具有极其重要的作用，TNF-α的缺乏可导致病情的恶化及潜伏Mtb的活化。

2.4TNF-α在结核感染中的双重作用：TNF-α参与宿主对Mtb的免疫应答反应，参与铁介导的结核杆菌生长抑制。除了保护性反应并促进Mtb清除的同时，也为Mtb提供了潜伏的场所，其对机体既有保护作用，也有不利影响。Bekker等[9]通过用表达TNF-α的重组卡介苗（TNF-BCG）感染TNF-α缺陷的小鼠，发现低剂量TNF-BCG感染可以控制BCG的生长并形成良好的肉芽肿，高剂量TNF-BCG感染尽管有较高的细菌清除率，但肺脏和脾脏会出现严重的炎症反应，小鼠生存期缩短。Kupeli等[22]对TB患者支气管肺泡灌洗液（BALF）TNF-α和IFN-γ水平进行检测，发现空洞组明显高于非空洞组，表明在结核病变局部TNF-α过高可引起组织坏死。提示TNF-α在感染部位的数量可能决定细胞因子是保护性的还是破坏性的。目前对于TNF-α造成组织坏死的机制还不太清楚。有报道过量的TNF-α可以通过自分泌和旁分泌的形式上调基质蛋白金属酶-9（MMP-9）的分泌，后者会造成组织坏死[23]。另外全身TNF-α过高可能与发热、乏力、纳差、消瘦等级TB临床症状相关。提示，TNF-α在宿主抗Mtb的免疫应答中有双重作用，一方面控制Mtb感染；另一方面，如果产生水平过高，又可能导致组织损伤和临床症状加重。

3结语

结核病是一种迟发型的细胞免疫反应，结核菌感染人体后，作为一种特异性抗原，刺激巨噬细胞释放TNF-α等多种细胞因子，TNF-α是具有多种生物学效应的细胞因子，是宿主抗结核保护性免疫应答中不可少的组分，它的抗结核作用其他细胞因子无法替代[24]，但也可引起组织损伤。总之，TNF-α在结核免疫中的许多机制并没有完全研究透彻，还需要进一步深入研究。

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