佐匹克隆中间体还原物的工艺研究及开发

佐匹克隆中间体还原物的工艺研究及开发

范燕

范燕（江苏省连云港市第一人民医院药学部222002）

【摘要】以市场上易得的2,3-吡嗪二羧酸酐为原料，在较低温度下催化环合制得6-（5-氯-2-吡啶基）-5，7-二氧-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪（Ⅰ），后经在强极性溶剂中还原，再经多步后处理制得浅黄色粗品，用80%乙醇的水溶液重结晶得目标化合物。该合成路线条件缓和、收率较高。

【关键词】镇静药环合还原重结晶

【中图分类号】R914.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）31-0380-02

随着人类社会的发展，人们面临着自然、社会等多方面的挑战和压力，致使一些人在心理、精神等方面出现了障碍，其中失眠就是其中一种表现方式，促使人们寻找和开发能够治疗该病的途径或方法。其中药物治疗是人们选择的越来越多的一种手段。佐匹克隆就是在这个背景下人们开发出来的新一代镇静催眠药。由于它重复使用不容易积累，对暂时性入睡困难患者和早醒患者比较合适，抑制呼吸系统的作用较小，不影响第二天工作和生活[1]。经实践证明，佐匹克隆作为短期治疗失眠的药物，其特点是安全和有效，且治疗效果优良，但必须按照使用说明来使用，若剂量不当或长期使用，则会带来一些副作用，如人的能力的改变，因此治疗失眠症状要科学使用催眠药。此外，养成良好的生活习惯对失眠患者有利，但使用该药后容易引起食欲不振，还会出现嗜睡现象[2]，因此患者平时应该经常进行体育锻炼，这些对于失眠的恢复有很大的帮助。本文选取2,3-吡嗪二羧酸酐作为原料，设计了如下合成路线：

在（Ⅰ）的合成中，重点研究了酰亚胺的合成方法[3]，即在乙腈、DMAP室温下反应2h。在二氧六环中用醋酸引发硼氢化钾还原（Ⅰ）得（Ⅱ）.还原工艺中的重要参数，然后确立一条条件缓和、收率较高的适于工业化的合成路线。将（Ⅱ）与氮甲基氯羰基哌嗪盐酸盐缩合制得优良的佐匹克隆原料药。整条合成路线设计合理，能够很快的得到目标化合物，因此，不论从经济上还是从反应步骤上，合成路线㈢都适应了工业生产的需求，不仅提高了合成设计的效率也提高了它的经济效率。

实验部分

1.6-（5-氯-2-吡啶基）-5,7-二氧-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪的合成（Ⅰ）

在250mL三口烧瓶中加入一颗搅拌子，同时投入乙腈30mL，2,3-吡嗪-二羧酸酐3.6g,三乙胺3.6mL，2-氨基-5-氯吡啶2.95g。将三口烧瓶架上铁架台，放入水浴锅，用冰控制水得温度在10℃以下，搅拌1.5h。1.5h后，往三口烧瓶内加入醋酐3.6mL，DMAP1g,恢复至室温，搅拌反应2h。反应完毕后，抽滤，得固体。固体用10mL冷的乙腈洗涤，抽滤，固体加入到10mL水中，搅拌洗涤，抽滤，水洗，固体干燥，得产物（Ⅰ）5.46g，mp240-242℃（文献238℃），收率为91.15%。

2.6-（5-氯-2-吡啶基）-5-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪的合成（Ⅱ）

在装有电动搅拌，温度计和滴液漏斗的250mL三口烧瓶中，加入（Ⅰ）4.50g(0.017mol)、二氧六环50ml，醋酸1ml,15℃左右分次加入硼氢化钾0.32g,恢复至室温搅拌反应5h,抽滤，母液浓缩回收大部分二氧六环。抽滤得到得固体和浓缩残余物少量多次地加入到搅拌中的30mL水中，加完后室温搅拌1h,抽滤，冷水5mL洗涤，干燥，得固体粉末4.25g，此粉末加入到10mL乙酸乙酯中，加热回流30分钟，冷却，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得黄色粗品。用80%乙醇水溶液重结晶得目标化合物（Ⅱ）3.50g，mp232-234℃(文献242℃)，产物（Ⅱ）收率为77.26%。

3.佐匹克隆的合成（Ⅲ）

在装有搅拌子，回流冷凝管，温度计的100mL三口烧瓶中加入（Ⅱ）3.5g,二氯甲烷30Ml,然后依次加入6mL三乙胺，3.6gDMAP，1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐4g,加热回流1.5h,冷却，抽滤。二氯甲烷3mL洗涤两次，滤液合并，浓缩至干。加入2.5mL水搅拌均匀后过滤[4]。固体水洗，干燥，得粗品用15mL乙腈结晶，活性炭10g脱色。冷却析出的晶体抽滤，1.5mL冷乙腈洗涤两次，干燥，得白色晶体3.51g，mp178℃(文献172.2℃)，收率为67.76%。

结论

在参阅了大量的文献基础上，选择了论文中所述的工艺路线和试验方法，通过大量实验工作得到了适合于工业化生产的试验参数即2,3-吡嗪-二羧酸酐加入到乙腈中，冷却到10℃下，加入三乙胺控制温度在10℃以下，再慢慢加入2-氨基-5-氯吡啶搅拌反应1.5h,加入醋酐，DMAP，恢复至室温，搅拌反应2h,最后得固体6-（5-氯-2-吡啶基）-5,7-二氧-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪（Ⅰ）。第二步反应中将（Ⅰ）加入到二氧六环中，与醋酸在温度15℃下分次加入硼氢化钾,恢复室温搅拌反应5h,抽滤，，母液回收大部分二氧六环，得固体和浓缩残余物少量多次加入到水中，加完再室温搅拌1h,抽滤，得黄色粉末即佐匹克隆中间体还原物6-（5-氯-2-吡啶基）-5-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪（Ⅱ）。

在实验的过程中，对于温度的把握一定要准确，也对收率有很大的影响。在实验过程中，通过对比，找出更适合的还原剂，最后一步反应过程中，催化剂DMAP的使用至关重要，有助于最终产品的收率。在国内外对佐匹克隆的需求量正逐年增大，但同时也意味着市场竞争的激烈，所以，进行新工艺研究和老工艺改进迫在眉急，不断改进现有工艺是非常符合市场需求的。

参考文献

[1]药物与化学[M].清华大学出版社,2004.

[2]老年常见疾病临床手册[M].上海世界图书出版公司,2006.

[3]药物合成反应:理论与实践[M].化学工业出版社,2007.

[4]左代姝,李以杰.新型催眠镇静药佐匹克隆类似物的合成[J].中国药物化学杂志,1996,6(1):27-30.