乌司他丁对急性肺损伤保护作用的研究

乌司他丁对急性肺损伤保护作用的研究

王娟娟郑霞

王娟娟郑霞

（泰安市妇幼保健院山东泰安271000）

【摘要】乌司他丁是广谱的蛋白酶抑制剂，可以抑制多种蛋白酶的活性，如胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、纤溶酶等，可抑制炎症介质释放、稳定溶酶体膜和清除氧自由基。近年来的研究证实，乌司他丁可以通过抑制炎症细胞的聚集、减少炎症因子的释放、调节机体氧化/抗氧化平衡以及减轻肺部水肿等途径起到肺部保护作用。

【关键词】乌司他丁；急性肺损伤；脂多糖

【中图分类号】R563.8【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）20-0193-03

急性肺损伤（ALI）[1]是指心源性以外的肺内、外致病因素导致的急性、进行性、缺氧性呼吸衰竭。ALI有着从轻到重的连续过程，重度ALI即为急性呼吸窘迫综合征，ALI是ARDS的早期阶段。急性肺损伤的病理改变是广泛严重的肺泡损害和间质性肺水肿，其中上皮细胞及内皮细胞对保持肺泡毛细血管屏障的完整性发挥关键作用。

乌司他丁（UTI）又称是尿胰蛋白酶抑制剂，是一种广谱的蛋白酶抑制剂，可以抑制多种蛋白酶的活性，如胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、纤溶酶等，可以抑制炎症介质释放、稳定溶酶体膜和清除氧自由基[2]。广泛应用于急性胰腺炎、休克、体外循环、急性肺损伤以及全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征等急性疾病。现将乌司他丁治疗急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的研究进展综述如下。

1.抑制炎症细胞的聚集

急性肺损伤时肺脏组织出现大量炎性细胞浸润，其中多形核白细胞（PMN）是肺内炎症反应的重要的效应细胞。PMN的聚集是ALI常见的病理学改变。中性粒细胞可以分泌多种蛋白酶，以髓过氧化物酶（MPO）为其所特有，MPO的活性与PMN的浸润程度成正比关系，因此MPO被认为是PMN浸润的可靠指标，肺组织MPO活性可反映PMN扣押与聚集程度[3]。陈旭岩等[4]以内毒素所致大鼠急性肺损伤模型，检测肺组织及血清中MPO含量，结果显示UTI可以抑制MPO的活性；陈婷婷等[2]以兔缺血再灌注肺损伤模型研究同样证实UTI可以抑制中性粒细胞的扣押与聚集；Okumura等[5]的研究发现UTI可以减轻PMN的聚集。ALI早期PMN在肺毛细血管内扣押、聚集，继而转移至肺泡腔内[6]，PMN活化后能释放氧自由基等细胞毒性物质，进而损伤肺泡及肺毛细血管的上皮、内皮细胞。Sookhai等[7]发现，增加PMN的凋亡能够减轻ALI的组织损伤程度。这就提示UTI抑制PMN浸润可能是通过加速PMN的凋亡实现的。

2.减少炎症因子的释放

目前研究证实，ALI/ARDS发生发展的中心环节是肺内外损伤因素所导致的瀑布式炎症反应。炎症反应在分子水平上表现为炎症介质或细胞因子基因激活，并合成和释放多量炎症介质，如炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6等。炎症反应失控时，众多炎症因子生成和释放常形成“瀑布”效应，使炎症反应不断放大，最终导致内皮细胞等靶细胞及器官损伤。在不同的ALI模型[8，9]中，都证实TNF-α等促炎细胞因子水平的升高。沈美华等[10]以失血性休克复合内毒素模型，检测兔肺组织NF-κB活性及TNF-α的含量，证实UTI可以通过抑制NF-κB活化，进而减少TNF-α的释放而减轻肺损伤。谭正怀等[11]等以脂多糖建立小鼠ALI模型，测定肺组织c-Jun蛋白含量，结果显示UTI可以显著抑制c-Jun蛋白表达，从而抑制AP-1的活化，进一步减轻TNF-α的致炎作用。综上，UTI对TNF-α致炎作用的抑制是通过AP-1和NF-κB转录因子调控核有关基因的表达而实现的。黄春燕[24]等的研究也证实乌司他丁对巨噬细胞分泌的炎症因子TNF-α、IL-1β具有负性调节作用。Inoue等[12]利用UTI基因敲除鼠再以脂多糖致ALI模型作为研究对象，发现基因敲除鼠合并ALI时，其血清及肺组织中的促炎因子、炎症因子（IL-1β、MCP-1等）及细胞粘附分子-1（ICAM-1）等表达水平均比野生型显著增高，即提示UTI对脂多糖所致ALI的保护作用是通过抑制促炎因子、多种炎症因子及ICAM-1等的表达实现的。谢江霞等[13]以UTI及丹参注射液联合治疗创伤后ALI的临床研究同样证实UTI能明显降低患者TNF-α、IL-6，并显著改善患者呼吸及血气指数、缩短治疗时间。

3.调节机体氧化/抗氧化平衡

氧化应激是指体内总活性氧的生成超过抗氧化系统防御能力的一种状态。在正常机体内，活性氧发挥着重要的生理作用，如杀灭细菌、清除衰老死亡的细胞和肿瘤细胞等；异常状态下，机体内活性氧生成相对或绝对增多，以致打破机体氧化/抗氧化平衡，活性氧就会对组织细胞等造成损害，其中肺脏是最易受损的靶器官之一。陈旭岩等[4]研究发现UTI抑制肺组织中脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和共轭二稀（C-diense）的生成，减轻肺组织的损伤。血红素氧化酶-1(HO-1)是一种细胞应激性蛋白，正常生理状态下只有少量表达，但低氧、细胞因子及氧化剂等因素均能诱导HO-1表达[14]，HO-1可以通过催化血红素生成的胆绿素、胆红素以及CO和铁蛋白发挥抗氧化作用[15]。金丽艳等[16]以油酸致急性肺损伤大鼠模型为研究对象，检测肺组织内的HO-1表达水平，HO-1在空白对照组仅有少量表达，急性肺损伤组表达增多，乌司他丁干预组表达明显增强，说明乌司他丁可通过增加肺组织中HO-1的表达而发挥机体抗氧化作用，从而对肺脏起到保护作用。冯国辉等[17]收集20例原位肝移植患者，予以UTI干预治疗，检测其血浆中的MDA、超氧化物歧化酶（SOD）含量，发现UTI可以减少患者氧自由基的产生，从而减轻肺损伤。综上，UTI一方面可以提高机体抗氧化水平，另一方面减少氧自由基的形成，从而平衡氧化/抗氧化系统，对肺脏起到保护作用，减轻肺损伤。

4.减轻肺部水肿

急性肺损伤的典型病理改变是广泛严重的肺泡损害和肺水肿。肺水肿以肺泡和肺间质液体积聚为特点，能否有效清除肺泡内过多的液体，维持肺泡腔相对干燥的环境，对于呼吸道进行气体的有效交换有非常重要的意义。Inoue等[12]采用UTI基因敲除大鼠，以脂多糖建立ALI模型，发现UTI基因敲除大鼠肺部水肿情况较野生型严重；在不同ALI模型[18，21]中，UTI均可以改善肺组织的湿/干质量比（肺W/D），改善动脉血PaO2、PaCO2等肺功能指标。

李波等[18]以内毒素致ALI小鼠为模型，研究发现水通道蛋白-1（AQP-1）、水通道蛋白（AQP-5）可能参与ALI液体的异常表达，并随着ALI的建立及肺水肿程度的加重，AQP-1、AQP-5的表达均降低。水通道蛋白（AQPs）是一组可调节水分子进出细胞膜的同源蛋白质的总称，选择性地分布在与体液吸收或分泌有关的上皮及内皮细胞中，在肺内液体的吸收和转运方面起着重要的作用。郭亮等[19]等研究发现UTI可以增加肺组织AQP-1、AQP-4的表达，提高水通过毛细血管内皮细胞进入周围组织液的速度，维持肺正常生理功能。

基质金属蛋白酶（MMPs）是高度保守的依赖于Zn离子的内切蛋白水解酶家族，几乎能降解除多糖以外所有的细胞外基质（ECM）成分，如Ⅳ、Ⅴ型胶原蛋白、纤维黏连蛋白、弹性蛋白等。正常情况下MMPs参与肺组织内细胞外基质（ECM）的动态平衡[20]，与TIMPs之间的平衡是保持ECM完整性的前提条件。大量实验及临床证实，当MMPs活性或含量相对增高时，肺组织的破坏严重度增加，ECM完整性破坏，肺水肿程度相应增加。有学者[21，23]的结果显示UTI可以抑制MMP-2、MMP-9的表达，保护肺泡毛细血管基底膜，降低肺毛细血管通透性，从而减轻肺水肿；与ALI组相比，UTI干预组的肺W/D、MMP-9含量均显著降低，与地塞米松干预组比较无明显差异。

杨春丽等[22]以28例严重感染临床患者研究证实UTI可以减少患者血管外肺水及胸腔内总血容量，即减轻肺水肿，保护肺毛细血管内皮细胞膜的完整性，阻止肺脏进一步的损害，改善氧和指数（OI），促进肺功能的恢复。

综上所述，大量研究证据支持乌司他丁对急性肺损伤有保护作用。然而乌司他丁对急性肺损伤的作用机制尚不完全清楚。目前对ALI/ARDS的治疗处通气策略及肺表面活性物质的使用，无其他标准治疗方案，且机械通气不可避免的会引起机械损伤，机械通气及肺表面活性物质的使用，价格昂贵，因此深入研究乌司他丁对急性肺损伤保护作用机制，将有助于ALI/ARDS药物治疗的研究，为其治疗提供新的手段，降低治疗费用，减少机械性损伤，缩短治疗时间。

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