食物过敏研究现状和进展

食物过敏研究现状和进展

赵晨野赵振林

赵晨野1赵振林2(通信作者)

（1北京师范大学（珠海分校）工程技术学院广东珠海519087）

（2山西医科大学第二临床医学院山西太原030001）

【中图分类号】R155【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）21-0097-03

【摘要】目的食物过敏一种发病率较高的免疫性疾病，在我国食物过敏一般人群发病率为1%-2%，在儿童则为8%，其种类和范围有增加的趋势，食物过敏是伴随一生的疾病，随时都有发生致命性过敏反应得危险。而且对过敏反应的恐惧心理和对食物的高选择性对患者心理，营养发育和生活方式产生巨大的负面影响。所以食物过敏已经不仅仅是一个单纯的医学问题，而是成为一种严重的公共健康问题。目前应对食物过敏的措施仅仅局限在避免食过敏食物和对症处理，缺乏主动地防治措施。对食物过敏免疫机制的基础性研究是解决预防和治疗问题的前提和基石，现就食物过敏的免疫学基础研究和临床研究进展做一综述。

【关键词】食物过敏机制免疫

食物过敏是免疫介导的针对食物的对机体不利性全身性免疫反应[1，2，3]，在过敏患者体内，特定的食物激发了免疫系统产生针对抗原的特异性抗体（IgE）。IgE与组织间隙的肥大细胞和血液循环中的嗜碱粒细胞表面的受体结合，当致敏个体再次接触相同抗原时，抗原与细胞表面的IgE结合启动了过敏炎症性递质的释放，包括组织胺和多种细胞因子，这些炎性介质引起过敏症状[4]。组织胺介导了血管内液向组织间隙渗出，同时引起平滑肌收缩。轻者少量液体渗到皮肤内引起寻麻疹或风疹，重者大量血管内液渗出引起有效循环血量锐减，出现血压下降。喉部和气管平滑肌收缩引起气道阻塞发生窒息。肺部平滑肌收缩引起严重哮喘。抗组胺药仅仅能够阻断低浓度的组织胺，能够抑制轻型过敏反应，如寻麻疹等。由于重度过敏反应产生高浓度的组织胺和其它炎性介质，所以抗组胺药远不能有效控制重度过敏反应，所以最有效治疗重度过敏反应的方法是应用肾上腺素，肾上腺素可以逆转组织胺和其它炎性介质的作用，阻断肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组织胺和细胞因子[5，6]。

1食物过敏原及其与免疫系统相互作用

大多数已经既定的吸入性和食物抗原是水溶性蛋白质，然而最近的研究表明，脂质和脂质碳水化合物能够引发免疫和过敏反应，脂类食物过敏原还没有被确认。研究发现脂质和糖脂能够激活免疫系统[7]。CD4+T细胞是T淋巴细胞的主要亚型，是循环于外周血中的T辅助细胞，最近的研究表明中重度持续性哮喘的患者其肺内的CD4+T细胞不是常规的CD4+T细胞，而是一种叫自然杀伤T细胞（NKT）。NKT参与了针对感染病原体的免疫应答反应，用小鼠模型研究发现NKT与哮喘的发生发展有关[8]。NKT细胞占外周T细胞的比例不到1%，能被一种表达于抗原提呈细胞（APC）表面的特异性蛋白质(CD1d)激活，APC能够将脂质和糖脂呈递给免疫系统。最近的研究表明醣脂类抗原与NKT细胞在食物过敏的发生发展中发挥重要作用[9]。

有研究观察到急性哮喘发作期哮喘患儿CD4+CD25+调节性T细胞明显低于同龄对照组,同时FOXP3和细胞因子信号抑制因子1(SOCS1)表达也显著下调。表明在哮喘发病机制中,除了Th1/Th2平衡以外,CD4+CD25+调节性T细胞也起到明显作用[10]。哮喘患儿的SOCS/SOCS5表达失衡,可能与存在的Th1/Th2失衡有关[11]。对食物过敏的婴儿进行饮食排除治疗,不能阻断食物过敏的免疫进程和预防其他过敏性疾病的发生。低抗原配方奶粉可降低有过敏家族史的婴儿过敏的发生、减轻过敏症状。

结构学的研究为深入理解食物过敏原与IgE的相互作用提供了有效途径，抗体的可识别结构叫抗原决定簇，食物抗原决定簇可分为线状抗原决定簇和构象的抗原决定簇，重要的问题是免疫系统如何感触这些不同结构的抗原决定簇，研究发现那些对牛奶和蛋类持续性过敏的人其IgE抗体主要识别线状抗原决定簇，而那些短暂过敏的人识别更高比例的构象抗原决定簇，抗原决定簇选择的分析提高了对食物过敏反应类型的预测能力，为探讨防治食物过敏新途径提供了方向。

2食物过敏动物模型和胃肠免疫

由于通过口摄入过敏原难以诱导IgE抗体，所以构建食物过敏鼠模型是一个科研难题。最近几年，国外的学者已经开发出一些人食物过敏小鼠模型并诱导出相关综合症，如嗜酸粒细胞胃肠炎。虽然啮齿目动物食物过敏模型不能模拟所有人类食物过敏的特点，但一些新的模型也展示出人类食物过敏疾病的重要特征。食物过敏动物模型对评价新的食物过敏防治方法，研究食物过敏分子与细胞学机制具有重要意义。

胃肠免疫研究揭示人类对食物正常的反应是“经口耐受”，经口耐受是在胃肠道微生物菌丛和胃肠道免疫细胞之间建立并维持的一种免疫无反应稳态。最新的观点认为：胃肠道微生物和它们的产物激活天然免疫系统所产生的信号强烈地抑制了对食物的过敏反应。这种抑制信号对维持“经口耐受”发挥重要作用[12]。

食物过敏动物模型的建立重点在以下几个方面：第一食物抗原的暴露途径；第二胃肠道免疫反应机制；第三黏膜屏障在诱导，维持或丧失“经口耐受”方面的作用。

3用动物模型进行亚临床研究

用小鼠和大动物模型研究的一种新免疫治疗方法是应用一种嵌合融合蛋白，由人的另一种免疫球蛋白IgG的一部分与主要猫抗原（Feld1）融合。最近关于信号通道的研究发现这种嵌合融合蛋白可以下调IgE介导的免疫反应[13]。在人源化小鼠模型中，通过直肠使用这种嵌合融合蛋白可以有效阻断针对Feld1抗原的皮肤和全身反应。用小鼠模型研究的另一种途径是细菌工程技术生产重组和调节的花生蛋白，这种调节后的花生蛋白诱发过敏反应的作用被大大降低。用热灭活法灭活这些细菌，然后通过直肠给实验小鼠使用，可以有效抑制花生蛋白诱导的过敏反应[14，15]，研究发现IgG也参与介导过敏反应[16]。

4食物过敏全身性反应的流行病学分析

目前关于严重性食物过敏反应的预测性因素研究相对较少，那些只需要极低剂量食物就能诱发食物过敏反应的个体，其发生严重全身性食物过敏反应的危险性显著增加。然而决定这些阈值的准确的生物学反应尚不明确。高水平IgE滴度只能预测一旦暴露于特定食物后发生食物过敏反应的可能性，不能预测其严重程度[17]。最近关于食物过敏反应临床严重性相关性的研究将重点放在对临床有用生物标记物的研究。用于预测食物过敏反应严重程度。另一个最新的发现是血小板激活因子乙酰水解酶(PAF-AH)的血清水平与针对花生引起的食物过敏反应严重程度呈负相关[18]。

5食物过敏遗传学研究

人类基因组项目的完成为从基因水平研究食物过敏反应提供了前提，最近的一个研究发现一种维持皮肤和黏膜屏障功能的蛋白质叫做中间丝相关蛋白（filaggrin）[19]，filaggrin在遗传变化性和过敏紊乱的关系上扮有重要角色。遗传性过敏性皮炎与filaggrin基因功能丧失有密切关系，filaggrin与食物过敏的关系正在受到高度关注和深入研究。现在对filaggrin与食物过敏反应的关系尚不十分清楚。最近研究发现过敏性皮炎和对物过敏的人，其编码serineproteaseinhibitorKrazaltype5(SPINK5).的基因发生了变异，和filaggrin的作用相仿，SPINK5对皮肤屏障的维持发挥重要作用[20,21,22]。

6食物过敏的预防和治疗

最近的研究发现患有过敏性鼻炎的儿童用空气传播的抗原治疗后能够预防或延迟哮喘的发作；在儿童早期高强度接触狗和猫抗原能够减缓过敏的发展，这种现象可能是由于狗和猫抗原和宠物所携带的微生物所产生的产物，如内毒素等介导所致。内毒素是一种潜在的天然免疫激活剂，其作用可诱导产生对过敏原的耐受[23]。有学者提出了“卫生假说（hygienehypothesis）”的理论，即高频度和动物接触可诱导机体免疫系统产生对动物过敏抗原和动物所携带微生物的免疫耐受，从而诱导产生针对相关过敏原的无过敏状态。流行病学研究发现年幼时早期接触核桃可以显著降低对核桃过敏的发生率，核桃过敏的反应程度与核桃的食前加工方法有关。高温处理可以改变抗原结构，增加过敏危险性[24]。目前文献认为，幼年早期高浓度与过敏原接触可以抑制针对过敏原的IgE抗体产生。

关于食物过敏的治疗有多种途径，第一种策略是降低IgE水平和下调肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的受体表达水平，应用单克隆抗体可以实现此目的。Omalizumab（olizumab,rhuMAbE25,Xolair）是一种重组人源型抗IgE的单克隆抗体,它能与游离IgE键合,阻止游离IgE与细胞表面特征性受体的键合,从而阻止免疫介质的释放[2528]。

与空气传播的过敏原和昆虫毒液过敏原相比较，皮下注射食物过敏原存在着重度过敏反应的风险，所以探索新的脱敏免疫治疗途径成为关键问题，可能的途径有通过粘膜，通过粘膜途径（口腔舌下，经直肠粘膜吸收）应用过敏原性刺激可以诱导针对过敏原性的免疫无反应状态。通过化学调节和基因重组技术调节抗原结构，从而降低或消除其过敏原性。应用肽链片断而不是用完整的蛋白抗原可以保留其抗原性消除其过敏原性[26]。此类的脱敏免疫治疗最好在抗IgE的单克隆抗体的保障下进行[27]。

非特异性治疗是指益生菌治疗和中草药治疗[2930]，实验资料表明患有过敏疾病的婴幼儿，早期服用益生菌可以预防或延缓过敏性皮肤炎的发生[31]。其机理尚不清楚，可能与刺激天然免疫抑制获得性免疫有关。中草药治疗可以阻断核桃介导的过敏性反应，其机理尚不清楚。

7结束语

免疫学基础研究的不断深入揭示了食物过敏的机制，NKT细胞在食物过敏的发生发展中发挥关键作用；高剂量粘膜途径脱敏疗法预防食物过敏替代皮下途径；益生菌治疗预防食物过敏受到重视；抗原复合制剂治疗食物过敏可以增加免疫治疗的安全性；用化学调节和基因重组技术改变抗原结构，可以降低或消除其过敏原性，增加安全性；非特异性途径和特异性途径结合可以提高疗效增加安全性。

参考文献

[1]VBaralandHO'B.Foodallergyinchildren[J].PostgradMedJ.2005;81(961):693-701.

[3]KamdarT,BrycePJ.Immunotherapyinfoodallergy[J].Immunotherapy.2010;2(3):329-38.

[4]ScurlockAM,JonesSM.Anupdateonimmunotherapyforfoodallergy[J].CurrOpinAllergyClinImmunol.2010;10(6):587-93.

[5]WangJ,SampsonHA.Foodallergy:recentadvancesinpathophysiologyandtreatment[J].AllergyAsthmaImmunolRes.2009;1(1):19-29.

[6]EigenmannPA.Mechanismsoffoodallergy[J].PediatrAllergyImmunol.2009;20(1):5-11.

[7]NautaAJ,EngelsF,KnippelsLM,etal,RedegeldFA.Mechanismsofallergyandasthma[J].EurJPharmacol.2008May13;585(2-3):354-60.

[8]UlanovaM,TorebringM,PorcelliSA,etal.ExpressionofCD1dintheduodenumofpatientswithcow'smilkhypersensitivity[J].ScandJImmunol.2000;52(6):609-17.

[9]NonakaY,IzumoT,IzumiF,etal.AntiallergiceffectsofLactobacilluspentosusstrainS-PT84mediatedbymodulationofTh1/Th2immunobalanceandinductionofIL-10production[J].IntArchAllergyImmunol.2008;145(3):249-57.

[10]Westerholm-OrmioM,VaaralaO,TiittanenM,SavilahtiE.InfiltrationofFoxp3-andToll-likereceptor-4-positivecellsintheintestinesofchildrenwithfoodallergy[J].JPediatrGastroenterolNutr.2010;50(4):367-76.

[11]WangH,ZhouZC,PengXY,ZhaoM.Expressionofsuppressorofcytokinesignalinginretinaofexperimentalautoimmuneuveoretinitis[J].ZhonghuaYanKeZaZhi.2008;44(10):876-82.

[12]ProustB,AstierC,RenaudinJM,MagueurE,etal.Amurinemodelofcow'smilkprotein-inducedallergicreaction:useforsafetyassessmentofhiddenmilkallergens[J].EurAnnAllergyClinImmunol.2009;41(3):85-94.

[13]TeradaT.Newtherapeuticstrategies,achimericfusionproteininhibitsallergicreactivity[J].NipponRinsho.2009;67(11):2178-82.

[14]VerhasseltV.Oraltoleranceinneonates:frombasicstopotentialpreventionofallergicdisease[J].MucosalImmunol.2010;3(4):326-33.

[15]FritschéR.Utilityofanimalmodelsforevaluatinghypoallergenicity[J].MolNutrFoodRes.2009;53(8):979-83.

[16]PascualJ,OterinoA.IgG-mediatedallergy:anewmechanismformigraineattacks?[J].Cephalalgia.2010;30(7):777-9.

[17]SukumarS,ConradDH.DifferentialTcell-mediatedregulationofCD23(FcepsilonRII)inBcellsandfolliculardendriticcells[J].JImmunol,2006,176(8):4811-4817.

[18]王振华.小儿支气管哮喘与血小板活化因子乙酰水解酶基因多态性的相关性研究[D]。2003;毕业论文:13-35.

[19]VandenOordRA,heikhA.Filaggringenedefectsandriskofdevelopingallergicsensitisationandallergicdisorders:systematicreviewandmeta-analysis[J].BMJ.2009;(339)9:2433.

[20]TaySS,ClarkAT,DeightonJ,KingY,EwanPW.Tcellproliferationandcytokineresponsestoovalbuminandovomucoiddetectedinchildrenwithandwithouteggallergy[J].ClinExpAllergy.2007;37(10):1519-1527.

[21SteinerI,SobieskaM,PucherB,etal.Examinationofacutephaseproteinsconcentrationsinchildrenwithallergicrhinitis[J].AnnAcadMedStetin.2006;52(2):33-37.

[22]KondoM,SuzukiK,InoueR,etal.CharacterizationofT-cellclonesspecifictoovomucoidfrompatientswithegg-whiteallergy[J].JInvestigAllergolClinImmunol.2005;15(2):107-111.

[23]SimpsonA,CustovicA.Petsandthedevelopmentofallergicsensitization[J].

CurrAllergyAsthmaRep.2005;5(3):212-120.

[24]FinkelmanFD.Peanutallergyandanaphylaxis[J].CurrOpinImmunol.2010;22(6):783-788.

[25]MilgromH,Fowler-TaylorA,VidaurreCF,JayawardeneS.Safetyandtolerabilityofomalizumabinchildrenwithallergic(IgE-mediated)asthma.CurrMedResOpin.2010;23(2):363.

[26]ScurlockAM,JonesSM.Anupdateonimmunotherapyforfoodallergy[J].CurrOpinAllergyClinImmunol.2010;10(6):587-93.

[27]AnnaNowak-Wegrzyn.NewPerspectivesforUseofNativeandEngineeredRecombinantFoodProteinsinTreatmentofFoodAllergy[J].ImmunolAllergyClinNorthAm.2007;27(1):105–127.

[28]ToralKamdar,PaulJBryce.ImmunotherapyinfoodallergyImmunotherapy[J].2010;2(3):329–338.

[29]RuchiSGupta,JenniferSKim,JuliaABarnathan,etal.Foodallergyknowledge,attitudesandbeliefs:Focusgroupsofparents,physiciansandthegeneralpublic[J].BMCPediatr.2008;(36)8:1471-2431.

[30]JustinM.SkripakandHughA.Sampson.TowardsaCureforFoodAllergy[J].CurrOpinImmunol.2008;20(6):690–696.

[31]MagnyJP.NewinlightofimmunemodulationbyprobioticsbacteriaandincreaseIL10producingregulatoryTcells[J].ArchPediatr.2010;21(2):450453.