肠道相关抗糖尿病靶点及药物的研究进展

肠道相关抗糖尿病靶点及药物的研究进展

董荣荣洪浩（通讯作者）

董荣荣洪浩（通讯作者）

（中国药科大学药理教研室江苏南京210009）

【摘要】糖尿病是一种以高血糖为主要表现，多种并发症为主要损害的代谢紊乱性疾病，严重影响人们的健康和生活。随着对糖尿病发病机制深入研究，抗糖尿病靶点探究也取得了很大的进展。本文从肠道相关的角度来综述抗糖尿病药物的研究进展，即主要从肠道相关的肠降血糖素、α-葡糖糖苷酶、葡萄糖吸收、微生物以及胆汁酸等方面进行详细阐述。

【关键词】糖尿病；肠道；抗糖尿病靶点

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）15-0014-02

TheresearchprogressofintestinalrelateddiabetestargetsanddrugresistanceDongRongrong,HongHao(correspondingauthor).ChinaPharmaceuticalUniversity,JiangsuProvince,Nanjing210009,China

【Abstract】Diabetesisametabolicdisorderdisease,highbloodsugarasthemainperformance,avarietyofcomplicationsasthemaindamage.Followingthedeepresearchinthepathogenesisofdiabetes,diabetestargetsforexplorationhasmadegreatprogress.Thisarticlefromtheperspectiveoftheintestinalrelated,summarizestheresearchprogressofantidiabetesdrugs.

【Keywords】Diabetes;Theintestinaltract;Anti-diabetictargets

糖尿病是一种进行性代谢疾病，其主要表现为高血糖和糖尿，临床上常出现“三多一少”。目前临床用于治疗糖尿病的药物主要有：二甲双胍、胰岛素、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。近年来，肠道与糖尿病的关系受到越来越多研究者的关注。肠道是营养物质消化吸收的主要部位，且肠道分泌的激素参与到机体的代谢过程。近年研究表明肠道和糖尿病的发生发展密切相关。本文主要从肠道相关的抗糖尿病靶点来探讨肠道和糖尿病的关系，并综述当前靶向肠道的抗糖尿病药物研究进展。

1.α-葡萄糖苷酶

糖尿病患者存在餐后血糖异常升高，现认为餐后高血糖是导致糖尿病及其并发症发展重要原因之一。餐后血糖主要受碳水化合物的吸收、胰岛素和胰高血糖素的平衡等因素的影响，有效地控制餐后糖吸收能够缓解餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂能够可逆地抑制小肠粘膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶活性，减少单糖的生成，进而减缓糖的吸收，使餐后血糖升高趋于平稳，降低餐后血糖峰值，从而改善糖尿病及其并发症。目前临床运用的α-葡萄糖苷酶抑制剂药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。这些药物可单独使用，亦可和其他药物联用，如与二甲双胍或胰岛素联合使用。

2.肠道葡萄糖吸收

葡萄糖在小肠的吸收主要由两种载体介导，即钠-葡萄糖共转运体1（SGLT1）和葡萄糖转运体2（GLUT2）。人体进食后，首先通过顶端膜的SGLT1介导葡萄糖转运吸收，随着肠腔内的葡萄糖浓度快速升高，储存在上皮细胞小泡内的GLUT2不断地嵌入到顶端膜上参与并主要负责餐后葡萄糖的吸收转运。此外当前研究表明糖尿病患者肠上皮细胞的GLUT2表达升高。因此GLUT2抑制剂能够在进食时抑制葡萄糖的吸收，抑制GLUT2能够显著地缓解糖尿病高血糖。此外GLUT2转位至上皮细胞顶端膜的过程受SGLT1表达的调节[1]。这表明了SGLT1在葡萄糖吸收过程中起着重要作用，并可作为一个潜在的有效改善糖尿病餐后高血糖的靶点。LX4211[2]是Lexicon制药公司研发的能够同时抑制SGLT1和SGLT2的新药，临床治疗能够降低餐后血糖、升高GLP-1和适度增强尿糖排泄，且不出现腹泻或其他的胃肠道反应，使得其在治疗1型和2型糖尿病方面具有明显优势，目前该药处于二期临床研究中，未来可能成为首个抑制SGLT1的抗糖尿病药物。

3.肠道微生物

人体肠道微生物通过水解和发酵食物中多糖，并产生单糖和短链脂肪酸，从而促进人体的物质吸收和能量代谢。已有肠道微生物菌群和1或2型糖尿病之间均存在密切的关系。如2型糖尿病患者中，肠道厚壁菌门/梭状芽胞杆菌的比例减少，产丁酸盐细菌明显减少；梭菌属则与空腹血糖、胰岛素、TG负性相关[3]；而在1型糖尿病患者中厚壁菌门/拟杆菌门比例明显升高[4]。这些研究结果都表明糖尿病患者肠道微生物菌群生态失调。肠道菌群失调主要是通过以下几种方式影响糖尿病：（1）菌群失调改变肠道消化功能而影响机体的能量代谢；（2）肠道菌群产生的代谢毒素参与糖尿病的轻度炎症[5]；（3）肠道屏障的功能改变和糖尿病密切相关。如肠道屏障的破坏导致持续大量的LPS进入血液循环从而引起炎症。

现有如下几种方法靶向肠道微生物用于预防和治疗糖尿病。（1）益生菌，增加肠道有益菌；（2）益生元，由菊粉、丁酯低聚糖、低聚半乳糖和乳果糖组成的益生元能够调节肠道微生物组分，促进有益肠道细菌生成，并能减少饥饿和增强饱感；（3）粪便移植，正常人的肠道微生物菌群转移到患有代谢综合征的男性患者肠道中，患者的胰岛素敏感性和产丁酸盐菌群都明显升高[6]，这表明口服微生物菌群能够发展成为治疗糖尿病的一种有效手段。

4.胆汁酸

胆汁酸是肝脏以胆固醇为底物合成，能够促进脂肪酸和脂溶性维生素的吸收。胆汁酸螯合剂作为经典降脂药用来治疗高胆固醇血症，这类药物主要包括消胆胺、考来维仑等，近年来发现胆汁酸也是代谢信号通路分子。胆汁酸能够激活FXR，从而参与胆汁酸的合成、清除、转运，以及脂质和糖代谢[7]；激活存在肠道的G-耦联蛋白受体TGR5参与肠降血糖素的分泌，控制能量代谢。临床试验证实了消胆胺考来维仑能够显著地缓解2型糖尿病成人患者高血糖，而且目前考来维仑已用于2型糖尿病。当治临床上常用治疗药物不能有效控制2型糖尿病患者高血糖时，可以联合使用考来维仑来增强疗效[8]。而且患者对考来维仑治疗具有较高的耐受性，不产生低血糖和系统性副作用，且不影响体重，其运用的主要不良反应是胃肠气胀、便秘、消化不良等。

5.肠降血糖素

肠降血糖素是肠上皮细胞分泌的激素，在调控血糖平衡中起着重要作用，其包括胃抑肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GIP能够调节机体能量代谢，虽然糖尿病患者血中GIP水平升高，但是临床研究显示糖尿病患者体内GIP促胰岛素释放的敏感性显著降低，因此基于GIP的抗糖尿病药物研发发展很慢。与GIP不同，2型糖尿病患者体内GLP-1的促胰岛素分泌活性仍然存在[9]。GLP-1能够增强血糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能够诱导增生和抑制凋亡而增加胰岛β细胞。临床基于GLP-1治疗糖尿病有以下2类药物[10]。

GLP-1受体激动剂：该类药物主要有艾塞那肽、利拉鲁肽等，它们能够有效地控制血糖和减轻体重。长效GLP-1受体激动剂能够有效地降低空腹血糖水平。而短效GLP-1受体激动剂主要用于控制餐后血糖水平。

DPP-4抑制剂：DPP-4能够快速地降解GLP-1，DPP-4抑制剂能够增加血中GLP-1水平，从而增强调控血糖的作用。该类药物包括西他列汀、沙格列汀等。DPP-4抑制剂治疗因不影响胃排空而不减轻体重，其具有很好的耐受性，且不产生低血糖。未来药物的研发亦可从GLP-1分泌的角度进行开展，如增强长上皮细胞定向分化能够有效改善糖尿病高血糖。基于GLP-1的药物研发仍然是当前抗糖尿病药物研究的热点。

6.总结和展望

当前临床治疗糖尿病药物中，与肠道相关的抗糖尿病药物已有α-葡萄糖苷酶抑制剂、胆汁酸螯合剂以及GLP-1信号通路相关药物，并且在临床上均能够取得良好的治疗效果。肠上皮细胞葡萄糖吸收转运体SGLT1、GLUT2的抑制剂亦有可能发展为有效的抗糖尿病药物。肠道微生物菌群是近年来备受关注的焦点，尽管其临床治疗手段仍然不成熟，但通过改善肠道微生物来治疗糖尿病仍具前景。总之，靶向肠道相关位点将会是抗糖尿病药物研究的一个方向。

【参考文献】

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