TGFβ抑制剂与肿瘤治疗的研究进展

TGFβ抑制剂与肿瘤治疗的研究进展

顾铭林森森孙立袁胜涛(通讯作者）

顾铭林森森孙立袁胜涛(通讯作者）

（中国药科大学新药筛选中心210009）

【摘要】转化生长因子(TGF)β信号通路对肿瘤的进展起着关键作用，通过影响肿瘤微环境(TME)调控肿瘤生长转移、血管生成和免疫抑制等过程。TGFβ通路与肿瘤发展的密切联系使TGFβ成为肿瘤治疗靶点。

【关键词】TGFβ抑制剂；肿瘤微环境；靶向治疗

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）17-0005-02

TGFbetainhibitorandtheresearchprogressoftumortreatmentGuMing,LinSensen,SunLi,YuanShengtao(correspondingauthor).

TheCenterforDrugScreening,ChinaPharmaceuticalUniversity,JiangsuProvince,Nanjing210009,China

【Abstract】Growthfactor(TGF)signalingpathwayplaysavitalroleontheprogressoftumor,byinfluencingthetumormicroenvironment(TME),regulatingthetumorgrowth,angiogenesis,andimmunesuppression.TGFbetapathwaycloselyconnectedwiththedevelopmentoftumor,theTGFbetatargetsfortumortherapy.

【Keywords】TGFbetainhibitor;Thetumormicroenvironment;Targetedtherapy

TGFbetainhibitorandtheresearchprogressoftumortreatmentGuMing,LinSensen,SunLi,YuanShengtao(correspondingauthor).

TheCenterforDrugScreening,ChinaPharmaceuticalUniversity,JiangsuProvince,Nanjing210009,China

【Abstract】Growthfactor(TGF)signalingpathwayplaysavitalroleontheprogressoftumor,byinfluencingthetumormicroenvironment(TME),regulatingthetumorgrowth,angiogenesis,andimmunesuppression.TGFbetapathwaycloselyconnectedwiththedevelopmentoftumor,theTGFbetatargetsfortumortherapy.

【Keywords】TGFbetainhibitor;Thetumormicroenvironment;Targetedtherapy

TGFβ信号通路是胞内信号转导的重要途径，能调控细胞增殖、迁移和粘附等生物学效应，通过介导肿瘤细胞、微环境以及两者间相互作用，创造一个有利于肿瘤发展的环境。因此TGFβ成为肿瘤治疗新靶点，但其调控机制复杂，所以靶向治疗风险很大，深入研究其机制能为个体化治疗提供依据。

1.TGFβ与TGFβ信号通路

TGFβ超家族由一类结构功能相似的多肽生长因子亚家族组成。目前研究较多的是TGFβs，在哺乳动物中表达3种亚型TGFβ1/2/3，其中TGFβ1是人体主要存在形式，与肿瘤发生关系最密切[1]。TGFβ受体（TβR）是普遍存在于正常及肿瘤细胞表面的一种跨膜糖蛋白，有Ｉ/Ⅱ/Ⅲ型，由胞外区、跨膜区及含丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的胞内区组成，属于受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

TGFβ通路有两条：Smad依赖途径和非Smad依赖途径，其中Smad依赖途径最主要。其中的关键分子胞质蛋白Smad能将胞外TGFβ信号直接由膜受体转导入核内。人类表达8种Smad蛋白，可分为3类：受体激活型Smad1/2/3/5/8；共同介导型Smad4；抑制型Smad6/7[2]。

2.TGFβ与肿瘤

2.1细胞水平

TGFβ通路失调影响肿瘤细胞生物学功能，对肿瘤细胞起双向调节作用：肿瘤早期调控肿瘤细胞周期停滞，抑制增殖；肿瘤晚期则促进肿瘤细胞运动、上皮间质转化等促进肿瘤发展和转移。

这种作用的根本原因是基因改变的累积结果，有两种途径介导：一种核心为TβR或Smad转录因子，其突变或缺失产生重要影响。TβR2基因包含一个10碱基对的多聚腺嘌呤重复序列，其错误复制导致基因失活。在肿瘤中发现TβR2突变与卫星DNA不稳定相关，同时与高CpG岛甲基化表型有关[3]。在近半数胰腺导管癌（PDAC）中发现有Smad4突变失活[4]。另一种途径仍然保留通路功能，但选择性地切除通路下游抑制性关键组分，如对P15INK4B敲除或对C/EBPβ抑制，则保留的通路失去抑瘤作用，从而促进肿瘤生长和转移。此外肝癌细胞能绕过抑制性TGFβ通路而通过生长信号通路产生促增殖作用[5]。尽管肿瘤细胞TGFβ通路功能关闭，但其仍存在促瘤作用，推测是TME的影响。

2.2肿瘤微环境水平

TME是肿瘤发生发展的稳态环境，其中多种细胞表达TβR，因此TGFβ能够作用于TME使肿瘤发生纤维化、血管生成以及免疫抑制。

过量TGFβ驱动炎性疾病间质纤维化。TGFβ促纤维化作用主要通过Smad家族传递信号，在纤维化发病机制中发挥关键作用。胃肠道黏膜中，利用SMAD4缺失遗传性息肉病小鼠模型，能促进肿瘤形成。T淋巴细胞中，SMAD4依赖的通路维持免疫系统平衡，抑制肿瘤发生，提示微环境细胞缺失SMAD4促进胃肠道肿瘤发生，通路的突变有助于形成一个促肿瘤的微环境[6]。

TGFβ通过自分泌或旁分泌方式调控血管生成。采RNA干扰技术沉默TGFβ，发现沉默后能下调人膀胱癌血管内皮生长因子（VEGF）基因表达，故TGFβ基因可能通过诱导VEGF基因的表达实现对肿瘤血管生成的调控[7]。实体瘤发生发展依赖于血管生成，研究发现膀胱癌TGFβ与VEGF在血管生成中起协同作用[8]，其阳性表达可作为膀胱癌复发及预后的指标。

TGFβ在免疫调节中起重要作用，其中TGFβ1是最有潜力的免疫抑制因子，能通过以下几个途径干预宿主免疫反应：驱动辅助细胞Th1/2向Th2表型分化；拮抗Th1型细胞因子以及M1型巨噬细胞的作用；抑制毒性CD8+T淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的功能；促进巨噬细胞向M2型转化[9]。

TGFβ通路介导肿瘤细胞和微环境相互作用，创建一个有利于肿瘤的微环境。故靶向TGFβ，阻断其对肿瘤的支持作用是肿瘤治疗的新策略。

3.TGFβ抑制剂

由于TGFβ调控肿瘤的复杂性，靶向治疗一直以来存在争议，处于临床开发的靶向药物也相对较少。

Belagenpumatucel是肿瘤疫苗，能抑制TGFβ2在患者体内的表达，降低TGFβ2免疫抑制作用，增强抗肿瘤疗效[10]。trabedersen是一种反义寡核苷酸，其序列靶向人类TGFβ2mRNA，抑制TGFβ2的表达，在转移性黑色素瘤和胰腺癌治疗中拥有绝对地位[11]。fresolimumab是抗TGFβ中和性抗体，John等[12]在Ⅰ期临床实验中对黑色素瘤或肾癌患者静注不同剂量进行治疗，部分患者出现不同程度皮肤损害。SD-208是TβR1抑制剂，体内能够显著抑制肿瘤生长，这与降低微环境纤维化程度有关[13]。PF-03446962是TβR1单克隆抗体，有抗血管生成活性，针对抗VEGF/VEGFR治疗失败的患者，Ⅱ期实验用于治疗泊类化疗失败的膀胱癌患者，但因无效被叫停[14]。Galunisertib是TβR1激酶抑制剂，临床Ⅱ期阶段对肝癌患者治疗后，肿瘤进展较慢，但共培养模型中能促进PDAC细胞侵袭，由于TGFβ与肝生长因子通路间的相互作用，阻断TGFβ对肝生长因子抑制效应，使成纤维细胞分泌肝生长因子增多，侵袭能力增强。

4.总结

肿瘤转移是肿瘤恶化导致治疗失败的主要原因。TGFβ在肿瘤恶化中起重要作用，因此靶向TGFβ成为肿瘤治疗的重要环节。针对TGFβ目前出现了多种抑制剂，但是由于其调控肿瘤过程复杂，抑制剂在体内往往不能产生预期疗效，故如何针对不同患者进行个体化治疗或者联合常规抗肿瘤药物制定有效治疗方案，成为肿瘤治疗的挑战。

【参考文献】

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[14]NecchiA,GiannatempoP,MarianiL,etal.PF-03446962,afully-humanmonoclonalantibodyagainsttransforminggrowth-factorβ(TGF-β)receptorALK1,inpre-treatedpatientswithurothelialcancer:anopenlabel,single-group,phase2trial.[J]InvestNewDrugs.2014,32(3):555-560