慢性乙肝抗病毒治疗终点预测标志物研究进展

慢性乙肝抗病毒治疗终点预测标志物研究进展

李芯仪

山西医科大学临床系李芯仪

关键字：慢性乙肝；抗病毒；治疗终点；预测标志物；进展

[中图分类号]R93[文献标识码]A[文章编号]1439-3768-（2019）-6-ZYM

慢性乙肝治疗中，以达到临床治愈为目的，也就是彻底清除HBV病毒，并且在停药后无复发。严格意义上进行分析，就是肝脏内HBV闭合环状DNA和整合DNA被完全清除，但是这个标准临床可操作性不强。在国内外慢性乙肝抗病毒治疗中基本均形成了治疗终点判断方法，中国2015年乙肝防治指南中也提出了治疗终点[2]：①停药后无持续应答，监测不高HBV病毒；②停药后获得持续应答，病毒e抗原抗性监测伴随HBeAg血清学转换。○3停药后HBsAg持久被清除。理想治疗终点临床上难以实现，当前也没有明确的停药应答治疗，因此很多学者都在努力寻找新的检测指标。

1慢性乙肝发病机制与治疗

1.1慢性乙肝发病机制

慢性乙肝是乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性传染性疾病，死亡率较高。全球慢性乙肝人群已经有3.5亿人，统计资料显示，我国慢性乙肝携带者已经超过了1.2亿人。

HBV病毒分子量为3.2kD，为双链DNA，包含四个开放框架，病毒颗粒由包裹病毒的衣科和外膜组成，在病毒复制过程中，病毒先结合细胞膜上受体羟基肽酶D，进入到细胞内部，然后经过经衣壳蛋白的磷酸化，进入到细胞核内，并且转变为超螺旋DNA。超螺旋DNA可以转录mRNA，指导合成前基因RNA。

1.2慢性乙肝的指标

HBV病毒感染肝细胞后，病毒DNA将会进入到干细胞核，进而形成cccDNA，不断形成新的病毒，同时也形成了很多参与病毒合成的蛋白质。HBV病毒基因组蛋白有三组，共同形成病毒包膜，在病毒复制的过程中，包膜蛋白不断形成，并且远远超过了病毒所需要的量，将会有得大量薄膜蛋白分泌出来，在慢性乙肝患者血清中能够监测这种物质，因此HBsAg检测可以被用于预测抗病毒治疗终端，同时也是一个应用较为广泛的技术[3]。在当前慢性乙肝病毒治疗中，NAs（核苷类药物）是最为常见的治疗药物类型，这种药物能够起到抑制病毒DNA聚合酶活动达到抑制DNA复制的目的，降低HBVDNA复制速率；其用药后HBsAg清除率与正常自发清除率相接近，除了清除病毒之外，同时能够抑制肝纤维化进展，促使B细胞和T细胞活化标志物增加。

2HBsAg检测在预测抗病毒治疗终点中的价值

2.1NAs治疗

大量临床应用经验显示，采用NAs治疗的乙肝患者仅5%-10%患者能可达理想治疗终点[5]；同时HBeAg阴性患者应用NAs后达病毒学应答停药，远期病毒学复发率超过90%，韩余光、黄冠胜等人在研究分析中就总结了慢性乙肝患者NAS治疗停药后的复发情况，4年内停药后的复发率超过了50%。

目前有关HBsAg和NAs停药后应答研究较少。国内研究方面，叶扬、李俊洁等人在研究分析中针对采用核苷类药物治疗的慢性乙肝患者，定量检测血清HBsAg含量，但是该研究主要测定药物耐药性，并不是讨论停药指标。国外学者报道提示，采用NAs治疗慢性乙肝的研究有不少，也有大量研究讨论了这种药物停药后的长期复发率，在复发分析中，乙肝病毒监测作为重要监测治疗，研究发现HBeAg阴性患者基线及治疗中HBsAg水平与停药后病毒学复发风险间并无相关性。但是也有学者并不赞同这个观点，认为慢性乙肝患者在后期复发与HBsAg降低至一定水平后具有相关性，其中HBsAg<10IU/mL停药后应答时间最长；同时基线HBsAg水平<1000IU/mL且每年降低速率>0.166log10IU/mL者HBeAg转换率更高；以上数据均提示HBsAg可用于NAs治疗停药时机预测，但具体评价标准仍有待证实。

2.2干扰素治疗

干扰素是治疗慢性乙肝的常见药物类型，Brouwer等人当前研究在治疗慢性乙肝中，采用聚二乙醇干扰素进行治疗，经过24周的治疗，采用HesAg定量检测，指出未达到主要终点，但与ETV单药治疗相比，24周的Peg-IFN附加治疗导致HBeAg反应的比例更高。附加治疗导致更多的病毒下降，并且似乎可以防止ETV停止后复发。目前已经发现干扰素治疗慢性乙肝，停药后复发率同样比较高。HBsAg定量检测已被证实可用于干扰素抗病毒治疗停药后疗效评估；其中HBeAg阳性患者中HBsAg水平与血清、肝内HBVDNA水平均呈正相关。国外多中心研究提示，治疗12周HBsAg水平<1500IU/ml，超过50%患者可在治疗24周后实现HBeAg清除，而HBsAg>20000IU/ml中仅有5%可出现病毒学应答。而HBeAg阴性患者HBsAg水平和血清HBVDNA水平并无相关性，但肝内HBsAg水平与其相关。国内外诊疗指南亦推荐HBsAg检测用于预测干扰素治疗后理想停药终点以指导用药。

3HBVRNA水平检测在预测抗病毒治疗终点中的价值

3.1NAs治疗

在讨论NAs治疗慢性乙肝疗效中，有学者在研究中发现NAs短期治疗中，如果测定HBVDNA含量，受到前基因组反转录的影响，在短期内可能会存在HBVDNA上升。也有学者在慢性乙肝患者NAs的治疗中，长期监测HBVDNA的变化，发现与HBeAg血清学指标相比而言，这个指标变化并不能够预测药物治疗效果。而治疗后3或6个月内HBVRNA水平降低则能够有助于预测HBeAg血清学转换发生，敏感度可达80%-96%。RenS、EspirituC等人讨论乙肝中HBV蛋白质组装调节，认为核苷类药物并不是主要原因，前基因组RNA才是根本原因，CAMs阻断了细胞外HBVRNA，其效率与pgRNA衣壳化，HBVDNA复制和Dane颗粒产生相似，Nucleos（t）ide类似物抑制病毒复制和病毒粒子产生，但不抑制或产生细胞外HBVRNA。

4结论

综上所述，慢性乙肝需要长期坚持药物治疗，停药后复发率较高，只有少部分患者能够达到理想停药指标。HBsAG和HBVRNA监测是当前测定疗效和停药的重要指标。随着人们对病毒复制的认知进一步加深，在预测治疗方面也不断取得研究成果。目前国内乙肝治疗中，干扰素治疗已经开始有部分区域，定量测定HbsAg指标，但是这个指标的检测价值还需要进一步讨论。HBVRNA检测是后来出现的检测指标，已经初步证实了其应用价值，但是在预测慢性乙肝治疗终点时，还需要与其他指标联合使用。未来HBsAG和HBVRNA指标单独使用可能会成为慢性乙肝抗病毒治疗的常规监测指标。

【参考文献】

[1]孟庆华,侯维.2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》--慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读[J].中国全科医学,2016,19(14):1613-1615.

[2]KimGA,LimYS,AnJ,etal.HBsAgseroclearanceafternucleosideanaloguetherapyinpatientswithchronichepatitisB:clinicaloutcomesanddurability[J].Gut,2014,63(8):1325-1332.

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