罗红霉素在胃肠介质中溶解度油水分配系数稳定性及原研片容出行为研究

罗红霉素在胃肠介质中溶解度油水分配系数稳定性及原研片容出行为研究

佀海霞

佀海霞大庆市疾病预防控制中心163000

【摘要】目的：探讨罗红霉素在胃肠道介质中溶解度、油水分配系数及稳定性；分析研究原研片在溶出介质中的溶出定律。方法：采用HPLC法测定，油水分配系数以正辛醇-水为模拟系统，溶出度检查采用转篮法。结果：罗红霉素在酸性溶液中很不稳定，在胃肠道近中性pH范围，罗红霉素的溶解度低、油水分配系数大，原研片在酸性溶液中溶出较少。结论：通过对罗红霉素在胃肠介质中的溶解度、油水分配系数、及原研溶出规律的分析，罗红霉素更接近于肠溶制剂，显示在酸性介质中溶出少、在近中性介质中溶出快。

【关键词】罗红霉素；胃肠介质；溶解度；油水分配系数稳定性；原研片容出；

【中图分类号】R472.9+1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-03-088-01

罗红霉素固体制剂的剂型、处方及溶出度测定方法的方案是以罗红霉素在胃肠道介质中溶解度、油水分配系数及稳定性，及原研药片在溶出介质中的溶出规律为依据，为罗红霉素固体制剂的研究使用提供科学指导。药物溶解性是药物吸收的基础。油水分配系数是模拟生物体内药物亲脂性或疏水性的物理参数，是指药物在油、水两相中分配平衡后，油相中的药物浓度与水相中的药物浓度之比。药物的溶解度及油水分配系数直接影响药物在体内的吸收，是预测药物口服吸收的重要物理参数［1］溶出度不仅可反映固体制剂的内在质量，评价工艺的一致性，而且与生物利用度有一定相关性［2］

1.仪器与材料：

1.1.仪器Agilent1260液相色谱仪（包括在线真空脱气机、四元泵、自动进样系统），MS31KA3617025漩涡混匀器（广州依科仪器公司），SartoriusPB－20PH计，HHS6电热恒温水浴锅（上海圣欣科仪器公司），天津大学ZＲS智能型药物溶出仪。美国ABSCIEX公司4000QTＲAPTM复合型三重四极杆/线性离子阱串联质谱仪［3］。

1.2.试药对照品罗红霉素和去红霉糖罗红霉素，罗红霉素原研罗力得片，正辛醇、冰醋酸、磷酸二氢钾、无水磷酸氢二钾、磷酸均为分析纯，分析纯为盐酸

2.方法与结果

2.1.色谱条件色谱柱：岛津ShimVP－ODS（4.6mm×250mm，5μm）柱；流动相：0.067mol·L－1磷酸二氢铵溶液（用三乙胺调节pH至6.5）－乙腈（65∶35）；流速：1.0mL·min－1；检测波长为：210nm；进样量：20μL［4］。

2.2.罗红霉素在不同pH缓冲液中的溶解度：

用冰醋酸分别调节pH至4.0、4.5、5.0、5.5，作为pH4.0、4.5、5.0、5.5醋酸盐缓冲液；6.0磷酸盐缓冲液。量取不同pH缓冲液作为介质，加入过量的罗红霉素，取混合液用磷酸调节pH至6.0，作为pH值溶解度。结果显示pH值越大，溶解度越低，说明罗红霉素在酸性介质中溶解度较大。

2.3.罗红霉素油/水分配系数的测定

以正辛醇－水为模拟系统，采用涡旋振荡－HPLC法测定表观油水分配系数［4］。取2mL罗红霉素储备液，置具塞离心管中，加入2mL对应pH缓冲液饱和的正辛醇，置37℃水浴恒温静置分层。分别取油、水层溶液，HPLC测定，计算罗红霉素在油、水两相中药物浓度，表明pH增大，油/水分配系数增大，罗红霉素在近中性介质中油/水分配系数较大［5］

2.4罗红霉素在酸性介质中的稳定性

取罗红霉素对照品适量，加入盐酸溶液溶解并稀释成溶液，在不同时间内测定，结果表明罗红霉素在盐酸溶液中极不稳定。

2.5.罗红霉素在不同pH缓冲液中的稳定性

取罗红霉素对照品适量，加不同pH缓冲液溶解并稀释制成的溶液，分别在不同时间进行样品测定，结果表明pH增大，溶液的峰面积增加，稳定性也增加。因此罗红霉素在酸性介质中不稳定，在近中性介质中稳定。

2.6罗红霉素原研片在溶出介质中的溶出

取原研药片，按照溶出度测定法，分别用盐酸溶液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和为溶出介质，在分别在不同的时间内，取罗红霉素适量，用上述溶出介质溶解并稀释制成溶液，作为对照品溶液。将两种溶液注入液相色谱仪，结果显示原研药在酸性介质盐酸中溶出慢，而醋酸钠缓冲液介质中溶出快。

3.讨论

罗红霉素在酸性介质中极不稳定，在胃肠道近中性pH范围，罗红霉素的溶解度低、油水分配系数大，属于低溶解度-高通透性药物。通过降低罗红霉素在胃液介质中的时间和溶解，可达到提高生物利用度的目的。罗红霉素原研药在酸性介质溶出少，在中性缓冲液介质中溶出快。说明原研片的处方设计符合红霉素的生物化学性质，接近肠溶片，原研片的溶出行为与罗红霉素的理化性质相似。

参考文献：

1.XIONGYao－kun（熊耀坤），LIANGShuang（梁爽），DUYan（杜焰），etal.HPLCdeterminationofequilibriumsolubilityandapparentoil/waterpartitioncoefficientofsenkyunolideI（HPLC法测定洋川穹内酯I的平衡溶解度和表观分配系数）［J］.ChinJPharmAnal（药物分析杂志），2012，32（9）：1644

2-3.王建；曾红霞；洪利娅，罗红霉素在胃肠道介质中溶解度、油水分配系数、稳定性及原研片溶出行为研究［J］，药物分析杂志，2013，10，（31）1788-1791

4-5.YANGXiu－li（杨秀丽），SUNJin（孙进），HEZhong－gui（何贵）.Determinationofequilibriumsolubilityandpartitioncoefficientofglipizide（格列吡嗪油水分配系数和平衡溶解度的测定）［J］.ChinJPharm（中国药剂学杂志），2009，3（7）：121