锂诱发甲状腺功能减退的机制研究

锂诱发甲状腺功能减退的机制研究

徐静梅

黑龙江省牡丹江心血管病医院糖尿病分院黑龙江牡丹江157011

摘要：目的：对锂诱发甲状腺功能减退的机制进行研究。方法：测定甲状腺细胞cAMP累积，测定蛋白质含量，测定细胞内游离钙含量。结果：5mmol/L氯化锂对甲状腺细胞内TSH一刺激的cAMP累积有抑制作用（P<0.005），对TSH引起甲状腺细胞内游离钙升高反应亦有抑制作用（P<0.01）。结论：锂可能抑制甲状腺细胞内腺昔酸环化酶一cAMP和钙两种主要信号途径，导致甲状腺功能减退。

关键词：锂；甲状腺功能；减退

Abstract：Objective：Tostudythemechanismoflithium-inducedhypothyroidism.Methods：ThecAMPaccumulationinthyrocyteswasmeasured，thecontentofproteinwasdetermined，andtheintracellularfreecalciumcontentwasmeasured.Results：5mmol/LlithiumchlorideinhibitedtheTSH-stimulatedcAMPaccumulationinthyrocytes（P<0.005），andalsoinhibitedtheincreaseofintracellularcalciuminthyroidcellsinducedbyTSH（P<0.01）.Conclusion：Lithiummayinhibitthethyroidglandcellintracellularadenylatecyclase-cAMPandcalciumtwomajorsignalingpathways，leadingtohypothyroidism.

Keywords：lithium；Thyroidfunction；Diminished

前言：锂已广泛应用内狂抑型精病，而在临床上经锂治疗的患者，甲状腺功能减退的发生率为4%-30%或更高。动物的甲状腺灌流实验表明，锂对促甲状腺激素（TSH）刺激的甲状腺激素释放有抑制作用，但机制并未阐明。本研究检测锂对甲状腺细胞内腺昔酸环化酶一环腺昔酸c（AMP）和钙两种主要信号途径的影响，探讨锂诱发甲状腺功能减退的机制。

1资料和方法

1.1一般资料

患者女性，32岁。因多语，兴奋等症收住我院，诊断为“双向性情感障碍”，给予“碳酸锂”口服（剂量不详）2个月。治疗期间出现颈部包块，并渐增大。同时出现全身乏力、头晕，因颈部包块变硬而停药，病情好转后来我院血液内分泌科就诊。

1.2方法

查体：体温36.2℃，脉搏80?min-1，血压11/8kPa，心肺腹部检查阴性，甲状腺Ⅲ度肿大，不对称，质硬，右侧偏大，无结节，未触及细震颤，未闻及血管杂音。局部无压痛。实验室检查：T31.1ng?ml-1、T427ng?ml-1、TSH20miu?L-1、TG<3%、TM<15%、FT35.89mmol?L-1、FT49.29mmol?L-1。甲状腺病理组织学检查：病变为胶质，考虑为胶样甲状腺肿。甲状腺吸131I率3h24.83%，6、24h均低于正常范围。甲状腺CT示：①甲状腺增大（右叶明显），形态改变，位置正常；②动脉血流略增强；③摄锂能力高于正常；④显像剂分布不均匀，左叶上极“凉结节”。甲状腺B超示：甲状腺两侧叶肿大并实质回声分布不均匀。临床诊断：甲状腺机能减退症。经甲状腺素片治疗1月后肿块消失。复查甲状腺功能较前明显好转。嘱患者出院后继续服药，根据复查甲状腺功能情况调整服用甲状腺素片剂量。

1.3统计学方法

本研究在对研究结果进行统计的过程中主要采用来了统计学软件SPSS16.0，并进行了通过统计学软件的分析结果χ2检验。通过统计学软件的检验我们发P<0.05，本研究数据有着明显的差异性，具有统计学意义。

2结果

锂对甲状腺细胞cAMP累积的影响：5mmol/L或更高浓度LICI对TSH（IIU/L）刺激的eAMP累积，lmmol/L或更高浓度LiCL对毛喉素刺激的。AMP累积，均有显著的剂量依赖性抑制作用。10mmol/LLiCL对基础的eAMP累积亦有一定的抑制用。IOmmol/LNaCL对基础的和激动剂刺激的CAMP累积均无显著影响。

锂对TSH/毛喉素刺激的cAMP累积的剂量反应曲线的影响：smmol/L或更高浓度ILCI对递增浓度TSH刺激的。AMP累积有显著抑制作用。lmmol/L或更高浓度LiCI对递增浓度毛喉素刺激的。AMP累积有显著的抑制作用。锂的作用不因TSH/毛喉素浓度增高而减弱，显示非竞争性抑制的特征。10mmol/LLiCI对TSH/毛喉素刺激的。AMP累积的剂量反应曲线均无显著影响。

锂对TSH升高甲状腺细胞[CaZ+]i作用的影响：0.01-10LTSH可引起近融合甲状腺单层细胞[Ca’+]i升高。经5mmol/LiCl作用1小时的单层细胞（iL+处理组）与未经LiCl作用的单层细胞（对照组）对递增浓度TSH的反应性（出现[CaZ+]i升高反应的百分率）进行比较，结果列于表2。锂显著地降低甲状腺细胞对TSH诱导[CaZ+]i升高反应的敏感性（Coehran检验，P<0.001）。

3.讨论

甲状腺机能减退症简称甲减，是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是黏多糖在组织和皮肤堆积，表现为黏液性水肿。成人甲减的主要病因是自身免疫损伤、甲状腺破坏、碘过量及抗甲状腺药物。血清TSH增高、TT4、FT4降低是诊断本病的必备指标。临床上主要予以左甲状腺素治疗，需要终身服药。随着非典型抗精神病药物在双相情感障碍中的应用，齐拉西酮也逐渐被更多的临床医生使用。初始治疗时可一次20mg，一日二次，餐时口服。研究提示，年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响，不需要调整剂量。上市前口服齐拉西酮的其他不良反应提示内分泌系统罕见，包括甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。药物相互作用研究中，齐拉西酮（40mg，bid）与锂盐（450mg，bid）合用7天，不会影响锂盐的稳态血药浓度或肾清除率。该患者在较小剂量、较短时间内迅速出现甲状腺机能减退，除了齐拉西酮自身的内分泌系统不良反应外，年轻女性患者、长期服用锂盐、换药期间与利培酮的相互影响作用，以及患者下丘脑－垂体－甲状腺轴功能状况等因素均需予以充分考虑。因此，在临床应用时需强调药物的适用范围、充分的病情与药物不良反应评估、良好的告知与沟通、定期的门诊随访与实验室检查。

甲状腺功能减退是经锂治疗患者的常见副作用。接受锂治疗患者的血清锂水平通常为0.7-1.5mmolI/J，但甲状腺能浓缩锂，其锂水平为血清的2-5倍。本研究表明，5mmol/L或更高浓度LiCI对甲状腺细胞的TSH刺激的cAMP累积有显著的抑制作用，提示锂抑制甲状腺细胞对TSH反应，减少cAMP生成，由其介导的生物学作用减弱，此结果与经锂治疗患者血清TSH水平升高和甲状腺激素分泌减少的临床发现不一致。本研究还证明，毛喉素（一种双菇化合物，是不依赖受体的腺昔酸环化酶激活剂）刺激的cAMP累积，受锂的抑制更为显著，提示锂的抑制作用不在于影响激素一受体或受体一调节性“N”蛋白间的作用，而是影响腺昔酸环化酶催化的CAMP合成。锂对TSH/毛喉素刺激的cAMP累积的剂量反应曲线的影响，显示非竞争性抑制的特征。有关锂不影响。AMP依赖性磷酸二酷酶活性的报道。以及本研究应用磷酸二酷酶抑制剂BIMX的实验结果均表明，锂对cAMP累积的抑制作用是减少cAMP的合成，而非增强其降解。TSH的作用多数是由cAMP介导的，但也有钙和钙调蛋白介导的。本研究证明，锂降低甲状腺细胞对TSH诱导[CaZ+」i升高反应的敏感性，提示可抑制TSH通过钙信号途径调节甲状腺细胞功能。

综上所述，锂抑制甲状腺细胞对TSH反应，减少cAMP生成，而又降低甲状腺细胞[caZ+]i对TsH反应的敏感性，提示锂诱发甲状腺功能减退的机制，在于锂对介导TSH作用的两种主要的细胞内信号途径均有抑制作用。

参考文献：

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