匹伐他汀钙粉末压片工艺研究

匹伐他汀钙粉末压片工艺研究

李明杰李晓峰冯长运朱全明

李明杰李晓峰冯长运朱全明（山东罗欣药业股份有限公司276017）

【摘要】目的研究1mg和2mg规格的适合产业化的匹伐他汀钙片剂制备工艺。方法通过正交试验，以休止角和崩解时限为主要参考指标，优化匹伐他汀钙片剂的处方和制备工艺。结果确定1mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。休止角为38.3°，崩解时间为6分钟。确定2mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。休止角为39.7°，崩解时间为7分钟。结论此制备工艺适合工业化生产。

【关键词】匹伐他汀钙粉末压片正交试验影响因素

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）36-0080-02

匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病[1]。匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物[2]，具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点[3]，具有广阔的市场前景。匹伐他汀与其他他汀类药物一样，是通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶来发挥其降血脂作用的。匹伐他汀被誉为“超级他汀”类降血脂药，与同类药品相比具有如下特点[4－11]:

(1)具有显著的降总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)作用，降TC作用强于包括阿托伐他汀在内的其它他汀类药物；

(2)在降低低密度脂蛋白(LDL－C)的同时，还可显著升高高密度脂蛋白(HDL－C)。而其它他汀类药物升高HDL－C的作用很弱；

(3)对遗传性高血脂症以及伴有糖尿病的高脂血症有显著疗效；

(4)降低LDL的幅度与剂量比之高10倍的阿伐他汀相当；

(5)口服吸收良好，生物利用率高达80%，而其它他汀类药物生物利用度为50%～65%；

(6)很少通过细胞色素P450途径代谢，因而不像其他他汀类药物那样易受可改变细胞色素P450活性药物的影响。

具备上述优点，匹伐他汀钙被药学界颇为看好，已被列为全球18种销售潜力最大的新药之一。

试验部分

1仪器与试剂

匹伐他汀钙原料（自产原料，批号20100701），乳糖（镇江康富生物工程有限公司，批号：20100526），微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100529），羟丙纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100430），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100415）

CW130高效粉碎机（中外合资上海天祥?健台制药机械有限公司），SYH-15三维运动混合机（常州星星干燥设备有限公司），ZP-37压片机（上海天和制药机械厂），DPH-130铝塑包装机（锦州北华机械有限公司），ZB-1D智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司），药品稳定性试验箱YSEI（重庆市永生仪器厂），UV-2401PC(SHIMADZU)

2方法与结果

2.1处方筛选

将将匹伐他汀钙粉碎，乳糖、微晶纤维、羟丙纤维素分别过筛后按照不同的量混合，再与硬脂酸镁混合均匀后压片。选择L933表进行三因素三水平的正交试验，考察乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素用量对匹伐他汀钙片处方的影响，优化处方。

7分钟。

综上所述：

1mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。

2mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。

2.2含量均匀度的测定

分别取6批中试放大的规格为1mg（101101、101103、101105、101107、101109、101201）和2mg（101102、101104、101106、101108、101202）的匹伐他汀钙片样品，按如下方法分别测定每批样品的含量均匀度，与原研产品比较。

每批样品取10片，每片分别置100ml量瓶中，各加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，用甲醇-水（45：55）稀释制成每1ml中含匹伐他汀钠10μg的溶液，摇匀，照药典标准规定的含量测定方法测定含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录）。

2.3影响因素试验

取根据筛选出的最佳处方，分别制备1批1mg和2mg的匹伐他汀钙片小试样品。各取压片好的片剂60片，分三组在药品稳定性试验箱内进行影响因素试验。主要包括高温试验（60℃）、高湿度试验（25℃，75%±5%，饱和氯化钠溶液）和强光照射试验（4500lx±500lx），考察影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为匹伐他汀钙片的生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。2.4稳定性试验

分别取3批中试放大的1mg和2mg的匹伐他汀钙片样品（101101、101102、101103和101104、101105、101106），按照上市产品包装后，进行稳定性试验。每批样品取60盒在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置6个月，进行加速试验。试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，观察各项指标是否稳定。同时每批样品另取120盒，在25℃±2℃，相对湿度60％±10%的条件下进行长期试验，目前试验考察还在进行中。

由影响因素试验、加速试验考察和长期试验结果可知：按照上市产品包装后的匹伐他汀钙片，在正常条件下和高温高湿的条件下储存时，匹伐他汀钙片的标示含量、有关物质均无明显变化，证明其质量稳定，可以保证有效期三年。进一步证明本方案可行。

3讨论

现有技术中采用湿法制粒压片技术，工序多，工艺复杂，耗时费力且多加入碱性稳定剂，辅料种类和用量多，成本高不适于工业化大生产。

本工艺中粉末直接压片法，避免了水分以及有机溶剂等对主药的影响；避免了潮湿颗粒在干燥时温度对主药的影响，排除了粘合剂及温度的干扰，有利于3，5-二羟基的稳定；简化了制粒、干燥（冻干）工序，工艺简单，有利于自动化连续生产，缩短工作时间，节约成本。且经实验验证该处方及工艺制备的匹伐他汀钙片流动性好，质量稳定，崩解度好，所用辅料少，大大降低了生产成本，符合工艺生产要求。

参考文献

[1]邱畅,张明.匹伐他汀钙在健康人体内的药动学研究[Ｊ].药学服务与研究,２00９,９（３）:２２５－２２７.

[2]董亚琳,董卫华,他汀类药物的研究进展[J].中国新药杂志，2003，12（3）：175-178.