胎盘促肾上腺皮质激素释放激素与分娩发动及早产的关系

胎盘促肾上腺皮质激素释放激素与分娩发动及早产的关系

张湘萍

张湘萍

(湖南省娄底市妇幼保健院湖南娄底417000）

【摘要】目的：综述胎盘促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）与分娩发动及早产的关系。方法：查阅国外文献，从胎盘CRH的产生及调节、胎盘CRH触发分娩的可能机理、母体血浆中CRH的水平与早产之间的关系，阐述胎盘CRH与分娩发动及早产的关系。结果与结论：了解分娩发动的原因，对于适时和有效引产，预防和治疗早产及过期产，降低围产儿死亡率具有重要的意义。

【关键词】CRH;胎盘;早产;分娩机制

【中图分类号】R114.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)09-0273-03

分娩发动机制是一极其复杂的生理过程，了解分娩发动的机制，对于产科具有重要的指导意义。人类分娩发动的机制学说很多，近年来研究表明，胎盘组织可表达和产生大量的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophinreleasinghormone,CRH)，尤其临近预产期时，CRH急剧升高，分娩时达到高峰；早产者，母体血浆CRH高峰提前到来，与早产发生相吻合。

1胎盘CRH的产生及调节

1.1胎盘CRH的产生：CRH为41个氨基酸的多肽，最早从羊的下丘脑分离获得，由于其具有促进垂体促肾上腺激素释放的作用而得名。1986年Goland等首先发现孕妇外周血中CRH水平显著地升高，分娩后24h，CRH浓度很快下降至正常水平，由此推测孕妇外周血中CRH主要源于胎盘组织［1］。之后，许多研究证实胎盘细胞可表达CRH基因并产生和分泌CRH蛋白，胎盘CRHmRNA及其表达的蛋白结构与下丘脑CRH完全相同，胎盘CRH的分泌不像下丘脑CRH那样呈现出脉冲式的分泌方式。胎盘CRH的表达具有种属特异性。一般的哺乳类动物的胎盘组织并不表达CRH只有灵长类以上的动物包括人类胎盘细胞可表达和分CRH。胎盘CRH主要存在于合体滋养层细胞。除滋养细胞之外，羊膜、绒膜和蜕膜细胞也合成CRH并可分泌入母体血液循环［2］。早孕期母血CRH水平与未孕时相似，18～20周时开始升高，妊娠后期母血CRH水平明显升高，产前6～8周呈指数增长，分娩前达到高峰，产后24h迅速下降至无法测出。

1.2胎盘CRH的调节：胎盘CRH的分泌受到许多因素的调节。肾上腺素、乙酰胆碱能促进胎盘CRH的分泌，但多巴胺、5-羟色胺没有作用［3］。调节下丘脑CRH基因表达的一些因子，如加压素、催产素、血管紧张素Ⅱ和白细胞介素-1对胎盘CRH也有刺激分泌的作用。但是糖皮质激素抑制下丘脑CRH的表达和分泌，但可刺激胎盘CRH基因的表达和CRH分泌，提示胎盘CRH的表达和分泌与下丘脑CRH有所不同。一氧化氮(nitricoxide,NO)的供体可抑制胎盘CRH分泌，NO合酶抑制剂L-NAME可促进胎盘CRH分泌，这说明不仅外源性NO对胎盘CRH有调节作用，胎盘细胞产生的内源性NO也可通过旁分泌或自分泌的方式对CRH产生抑制分泌作用［4］。

2胎盘CRH触发分娩的机理

CRH启动分娩的机制尚不十分清楚，现有下两种假说。

2.1胎盘CRH对子宫平滑肌的作用：有研究表明，在人类分娩发动的过程中以胎盘CRH及其相关的尿皮质醇（urocortin）为代表的紧张肽起着重要的作用。CRH受体有两型，即CRHR1和CRHR2。两者都与G蛋白耦联，属于降钙素／血管紧张素超家族受体，CRH与两型CRH受体结合后，都激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP升高。人类子宫肌层表达CRH-lα(271bp)和CRH-1β(358bp)，而人类胎盘仅表达CRH-lα［5］。妊娠和非妊娠子宫肌中CRHR亚型图谱相同，提示这两种组织中CRH结合能力和功能的不同不是由于受体亚型的不同，而可能与其表达多少相关［6］。子宫下段CRH-1mRNA在妊娠期降低，在早产或足月分娩启动时显著增加，而子宫底的CRH-1mRNA没有变化。Stevens等（1998年）研究表明在非孕和分娩前妊娠妇女子宫肌层中，子宫底和子宫下段的CRH-1mRNA水平相似。而分娩时的宫底CRHR1mRNA表达显著升高。提示在宫底和子宫下段CRH的作用机制不同。CRH通过cAMP-藕联的CRHR1促进分娩时的子宫下段松弛，而它刺激胎膜／蜕膜局部合成的前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）或PGF2a能促进宫底收缩。CRH在子宫底和子宫下段的不同作用，利于胎儿顺利分娩。

以往认为CRHR2仅存于脑。1996年Liaw等首次应用FISH这一形态学检查在妊娠及非妊娠生育组织中发现CRHR2。部分妊娠早中期、早产及足月分娩子宫肌层中发现有CRHR2mRNA的表达，但在分娩时未发现显著变化。而足月未分娩妇女子宫肌层中未检测到CRHR2mRNA的表达。1998年Stevens等研究发现，子宫下段CRHR1mRNA表达比CRHR2mRNA高。

CRH不是通过环氧化酶（cyclo-oxygenase，COX）或环前列腺素异构酶的活动或表达，而可能是减弱了内过氧化物异构酶的活动或表达，或通过对子宫肌层中存在的PG-9-OXO还原酶等相关酶的调节影响PGE2向PGF2α的代谢和PGE合成，对子宫肌发挥作用的。Dimitris［7］等认为，孕早期胎盘产生的CRH通过与CRH结合蛋白的结合而失活；孕中期，CRH通过与子宫肌细胞膜结合，增加细胞内cAMP的同时减少前列腺素，从而降低子宫肌的敏感性。而该结合弱于CRH受体对高亲和力状态的门控作用及与腺苷酸环化酶的偶联。综合这些作用，细胞内cAMP浓度升高，子宫肌的松弛状态得以维持。妊娠末期时，催产素受体表达上调，继而蛋白激酶C（PKC）诱导的CRH受体门控开关降至低亲和力状态，使CRH特异亚型的受体作为靶器官发生一系列的改变，而使细胞内cAMP水平下降，静止状态被打破，子宫肌的兴奋性持续增加，该作用被妊娠末期时人类子宫肌细胞中的Gas蛋白下调所放大，使子宫肌静止状态被减弱，而催产素及前列腺素等有促进宫缩作用的因子的作用则得到加强。在妊娠末期及分娩的过程中，CRH也可通过前列腺素F2a及催产素而增强子宫肌的收缩性。前列腺素又通过cAMP途径促进CRH基因的转录来调节胎盘CRH的分泌，由此CRH与前列腺素也形成了一个局部的正反馈环路，引起妊娠期末子宫平滑肌强烈收缩。

2.2胎盘CRH对皮质醇的作用：妊娠后期胎盘CRH升高的同时，胎儿糖皮质激素也相应地升高，由此推测，胎儿糖皮质激素的产生受到了胎盘CRH的调节。胎盘CRH通过刺激胎儿垂体产生促肾上腺皮质激素（ACTH）来促进糖皮质激素的产生，胎儿所产生的糖皮质激素又可以反过来刺激胎盘CRH的合成，构成胎盘CRH-胎儿垂体-胎儿肾上腺-胎盘CRH的正反馈环路。妊娠晚期这种正反馈环路导致胎盘CRH分泌呈指数性升高，胎儿产生大量的糖皮质激素。糖皮质激素的作用广泛，它既是促进胎儿重要脏器成熟的关键因子，又可通过上调胎膜和蜕膜中前列腺素合成酶并下调前列腺素脱氢酶来增加前列腺素的产生，从而促进子宫的收缩，致分娩的发动。ACTH还可刺激胎儿肾上腺产生雌激素的前体脱氢表雄酮硫酸酯(dehydro-epiandrostenedionesulfate，DHEA-S)，必然导致雌激素合成的增多。雌激素也是重要的分娩激素，它通过刺激子宫表达催产素受体、增加前列腺素的合成和缝隙连接蛋白等来诱导子宫的收缩［8］。

Smith［9］等发现，胎儿肾上腺表达CRH受体，CRH可直接刺激胎儿肾上腺细胞分泌DHEA-S、表达两种合成甾体激素的关键酶-细胞色素P450侧链裂解酶和17-α羟裂解酶。因此，胎盘CRH除了通过促进垂体ACTH的释放，促进肾上腺产生糖皮质激素和DHEA外，还可直接作用于肾上腺刺激糖皮质激素和DHEA-S的合成和分泌。

2.3胎盘CRH与早产：研究表明，胎盘CRH的异常或早期升高与早产有关。与足月妊娠分娩妇女相比，早产和过期妊娠分娩妇女血浆CRH峰值分别提前和延迟。妊娠晚期生物活性皮质醇的增加引起胎盘CRH升高。升高的胎盘CRH可能通过与皮质醇、PGs、OT、雌激素等激素的协同作用，加强子宫肌层的活动，最终引起早产［10］。引起早产的因素，如感染、精神紧张等均能引起前列腺素和催产素的分泌，也可导致为分娩作准备、降解宫颈及胎膜细胞外基质的蛋白酶合成，从而发动宫缩［11］。该作用机理可能与胎盘CRH合成增加有关。早产时胎盘CRH合成增加的原因尚不清楚，可能与感染有关的炎性细胞因子有关。研究表明，CRH能调节细胞因子的产生，炎性细胞因子也可调节CRH的分泌，局部或系统应用白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）均可刺激下丘脑分泌CRH［12,13］。人体免疫系统与内分泌系统在各个环节互相影响，在胎盘中可能存在CRH与炎性细胞因子的相互作用。与感染有关的早产患者羊水中IL-1、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、IL-6等细胞因子增加，胎盘CRH的分泌可能受这些炎性细胞因子的影响，但不排除这些细胞因子的增加是胎盘CRH合成增加的结果［14］。有研究认为，CRH可促进外周血单核细胞分泌IL-6。孕妇精神紧张可激活胎盘CRH导致早产。羊膜细胞、滋养细胞及蜕膜细胞在应激反应状态下可表达CRH，CRH又可增加羊膜、绒毛膜、蜕膜细胞分泌前列腺素、催产素，进一步促进CRH的分泌，从而加速早产的发生。胎盘CRH与炎性反应的因果关系尚不清楚，也可能互为因果。明确是胎盘CRH升高导致炎性反应的发生。还是炎性反应导致胎盘CRH升高，将有助于研究与孕妇精神紧张有关的早产病理生理机理。与早产有关的胎盘CRH异常升高，可能是对蜕膜、胎膜或胎盘感染的一种反应，也可能是对急性或慢性的生理或心理的刺激因子的反应，总之，具体机理尚需进行进一步的临床及基础研究加以证实。

研究发现母体血浆CRH水平可以预测早产的发生，CRH水平与妊娠持续时间密切相关，妊娠28～30周母体CRH水平与妊娠期的长短呈显著负相关［15］，早产者在妊娠晚期之初的CRH水平显著高于足月分娩者同期水平［16］。Mclean在1995年提出妊娠早期胎盘中就存在一个决定分娩时间的过程，这一过程的启动表现为子宫收缩加强分娩发动，并把它形象称为"胎盘钟"，而CRH是这一过程发动时间的标志，CRH是妊娠发动的中心环节，孕期CRH水平的异常升高或降低决定了分娩时间的提前或滞后。20多年前有报道认为早产孕妇血浆CRH较同孕期正常妇女升高（lfe，1988年），1998年Korebritst［13］第一次根据母体血浆CRH水平将28-36周24小时内早产分娩孕妇与有早产先兆而未早产分娩的孕妇鉴别开来。Warrik等［15］认为26孕周血浆CRH浓度（90pm）具有预测早产最大的敏感性（45%）、特异性（94%）和阳性预测值（46.7%）。也有人认为妊娠27-37周的血浆CRH水平更有预测性［17］。研究表明，评估血浆游离CRH水平似乎不比评估血浆总CRH更能提高早产预测的特异性和敏感性［18］。因为与血浆总CRH的指数性升高相比，中期妊娠时CRH结合蛋白（corticotropinreleasinghormonebindingprotein，CRH-BP）很小的绝对变化对游离CRH水平的影响极小［14］，即使CRH正常浓度有相当大的变化区间及存在胎儿感染和其它引起早产的因素，正常的CRH浓度对分娩过程仍有高度的预测性［19］。

4展望

早产占整个妊娠的5%～15%，早产儿死亡率为15%，是围生期新生儿死亡的首要原因［20］。由于对人类分娩启动的动因和机制不清楚，使得临床上对早产的预测、诊断和治疗均缺乏有效的指标和措施。近年来对胎盘产生和分泌的CRH研究表明，CRH可能是人类分娩启动的触发因子。母体血浆CRH的水平与早产之间的关系，说明母体血浆CRH的水平不仅可能作为预测早产的指标，也可以作为鉴别早产和假性早产及判断疗效的指标。曾有人提出应用CRH受体拮抗剂以控制和治疗早产，但由于CRHR1既存在于垂体，又在胎盘和子宫表达，显然限制了CRH受体拮抗剂的应用。而胎盘CRH合成和分泌的调节与下丘脑CRH不同，因此，深入研究胎盘CRH合成和分泌的机制，及胎盘CRH启动分娩的机理，有望从控制CRH的分泌量和阻断CRH的作用经路而达到控制早产的目的。

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