浅析皮肤发育再生及创面愈合中微小RNA的作用

浅析皮肤发育再生及创面愈合中微小RNA的作用

刘斌李刚

湘潭市中心医院411100

摘要：微小RNA（microRNA，miRNA）广泛参与在机体皮肤发育中，主要是在表皮细胞增殖分化以及毛囊发育中，能够对p63基因表达起到直接抑制作用，从而促进表皮分化。在皮肤再生和创面愈合中miRNA也具有重要作用。本文则关于miRNA合成及其在皮肤发育再生和创面愈合中的作用探讨。

关键词：皮肤发育再生；创面愈合；微小RNA

因为受到冻伤、烧伤以及创伤等因素的影响，导致患者出现皮肤创面，与此同时也会破坏患者皮肤完整性和丢失部分正常组织，从而损害皮肤的正常功能。在相关研究[1]中发现，miRNA在创面正常基本愈合过程中具有重要参与作用，同时也和增生性瘢痕、创面病理学愈合以及瘢痕疙瘩的形成具有直接关系。本文则首先关于miRNA的合成和作用机制探讨，并进一步分析miRNA在皮肤发育再生和创面愈合中的作用。

一、miRNA的合成及作用机制

miRNA属于是高度保守小分子非编码RNA，长度大约是在21-25个核苷酸，处于内含子或非编码区外显子和基因间范围内。合成过程则是在细胞核内，受到RNA聚合酶II的作用下实现miRNA向初级miRNA的转录生成，初级miRNA则在受到RNA酶IIIDrosha和辅助因子DGCR8的影响下，分割成为70-100nt的前体miRNA，前体miRNA借助于核转运受体Exportion-5将其运输到细胞质，进而受到RNA酶IIIDicer的影响分割成为22nt左右的双链miR/miR*复合体[2-3]。在生成双链miR/miR*复合体之后，其中的一条链则可以实现和Argonaute1（AGO1）蛋白的有效结合，进一步形成RNA诱导沉默复合物，也就是成熟miRNA；双链miR/miR*复合体的另一条链则是miRNA*，通常是被降解[4]。

miRNA在通过RISC复合体的影响之后，不能够实现和靶mRNA的3’UTR的完全配对，能够对起始步骤靶mRNA翻译起到阻断作用，以此对基因表达起到调节作用；如果miRNA能够基本实现和靶mRNA的互补配对，AGO2蛋白对mRNA具有切割作用，能够对其产生直接作用导致其降解最终出现基因沉默[5-7]；另外一种作用机制则是新生多肽链蛋白水解作用，但是目前关于这一方面的研究资料还不多。截止到目前关于人体中miRNA的研究发现[8]，其数量已经在2000个以上，能够对人类基因组中三分之一上的基因起到调控作用，miRNA介导基因表达转录后也能够对大部分细胞蛋白起到调控作用。所以从这一点能够看出miRNA调控则参与在皮肤发育再生和创面愈合的大部分生理及病理过程中。

二、miRNA在皮肤发育再生及创面愈合中的作用

在破坏皮肤完整性及正常功能之后，则会导致出现创面，在正常愈合中主要可以分为炎症期、增生期以及重塑期。在炎症期主要是改善患者凝血功能及炎症；增生期则需要实现上皮再生、肉芽组织形成、血管生成以及胶原沉积；重塑期则重点是实现胶原的重新排列。在局部缺血从而引发出现的缺氧皮肤创面中miRNA-210表达会出现一定上调，同时会出现靶基因ephrin-A3下调，对血管生成产生促进作用[9-10]；在受到E2F转录因子3和铁硫簇组装蛋白1/2下降的影响，则会对KC增殖产生抑制作用，对线粒体代谢产生扰乱作用，并损害DNA的修复。血管生成在创面愈合中具有重要作用，但是并不是最重要的。虽然miRNA升高可以对血管生成产生促进作用，但是miRNA也会导致出现细胞增长停滞，并能够对线粒体代谢产生干扰作用，在之后创面愈合基因治疗研究过程中则需要进一步加大miRNA作用的抵抗研究。同时也发现miRNA可以对I、III型胶原蛋白mRNA以及蛋白水平产生升高或者降低作用，能够对TGF-/Smad和Wnt/连环蛋白信号通路起到一定的调控作用，但是在研究中也发现TGF-可以对miRNA家族表达起到抑制作用，导致出现ECM蛋白沉积过大，则和创面愈合过程纤维化具有密切关联[11]。

miRNA在创面异常愈合中也具有重要应用[12]。通常病理性瘢痕则是在创伤之后，正常愈合中出现异常反应，从而出现异常，容易出现增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，主要表现为出现不同程度外观毁损以及功能障碍。组织学分析则是大量Fb增殖，发生糖蛋白以及蛋白多糖等过量沉积，影响胶原纤维排列从而出现排列紊乱。和正常皮肤组织相比深度烧伤患者变性真皮的miRNA表达谱中出现66个差异表达，下调和上调miRNA分别为34个和32个，上调及下调明显的则分别为miRNA-663、miRNA-203。瘢痕疙瘩中miRNA-203也会出现明显下调，关于其在瘢痕发生及发展中的作用机制还需要进一步分析。不管是在增生性瘢痕还是在瘢痕疙瘩中均会出现miRNA-21表达明显上调，这些均为当前创面愈合的基因治疗研究提供了新的方向。

在首次实施皮肤中miRNA作用研究过程中，则是在miRNA生物合成中关键酶和蛋白基础上实现的。皮肤发育再生则是创面愈合重塑阶段，重点是实现胶原沉积。miRNA可以对胶原产生产生影响作用，并在胶原纤维的产生中也具有重要作用。WangT[13]以小鼠作为研究对象，研究发现miRNA-21在小鼠创面肉芽组织中表达会出现明显上调，对miRNA-21表达实施有效抑制，则会出现创面愈合进程延缓作用，对创面早期收缩以及胶原沉积产生影响，从这一点能够看出miRNA-21在皮肤创伤修复中的创面早期收缩以及胶原沉积中均具有参与，具有调控作用。在正常创面愈合中，能够实现胶原合成及降解的动态平衡，一旦打破此平衡，则会导致胶原合成和降解相比偏大，从而出现胶原大量堆积，也就会形成患者病理性瘢痕。miRNA在皮肤纤维化重点环节均具有参与作用，一部分miRNA能够对皮肤纤维化重要缓解产生有效促进作用，如果出现表达上调则有助于促进皮肤纤维化。一部分miRNA则能够对皮肤纤维化重要环节产生有效抑制作用，主要表现为纤维化中出现表达下调[14-15]。在创面愈合的终末阶段中，则会出现miR-483-3p表达上调，可以在对靶基因MK2、YAP1以及MK167表达起到抑制作用，从而有效抑制角质形成细胞增殖及迁移，终止创面再上皮化过程。

结语：

在皮肤正常结构功能及创面再生修复中，miRNA具有重要的参与作用，在关于创面再生不同阶段中的miRNA表达和正常皮肤中存在的差异分析，则进一步识别及发现特异性miRNAs，对皮肤创面愈合中miRNA的作用机制及调控作用有明确认识，在此基础上进一步探讨创面愈合及皮肤发育再生的治疗研究。

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