一种适合工业化生产的德拉沙星的实验合成方法

一种适合工业化生产的德拉沙星的实验合成方法

【摘 要】目的：实验合成适合工业化生产德拉沙星的方法。方法：对生产德拉沙星的原始物料 2， 4， 5-三氟苯甲酰乙酸乙酯进行缩合、水解、取代等操作，支撑工业化生产所需的德拉沙星。结果：支撑的德拉沙星符合工业生产的要求，摩尔收率为 82.2% 。结论：这种实验合成方法本身有着操作简单、收率较高的特点，并且实验合成的德拉沙星具有纯度较高的特点，适用于工业化生产。

【关键词】德拉沙星；抗菌药；合成；工业化

作为一种新型的氟喹诺酮类广谱抗菌药，德拉沙星，具有阴离子的特性，具有较好的抗菌活性，适用于酸性条件下，德拉沙星能够复制抑制细菌的DNA，采用这种方法可以杀死病菌。德拉沙星主要用于治疗革兰阴性和阳性细菌等引起的复杂性皮肤感染、呼吸道感染，相较于其他氟喹诺酮类药物而言，德拉沙星本身的活性较高，并且患者服用之后，并不会出现较强的耐药性，在对150例患者的临床治疗效果进行分析之后，德拉沙星治愈替加环素患者的概率为91.2%，治愈cs s患者的概率为97.2%，治愈Sis患者的概率为92.5%，患者服用德拉沙星类药物的治疗小鬼更为优异，药物的抗菌活性为加替沙星、左氧氟沙星的32被以上，并且治疗MRSA的抗菌活性由于达托霉素的2倍以上，现在德拉沙星已经经过三次临床实验，在FDA上完成了注册上市的申请报告。采用德拉沙星可以有效的治疗泌尿系统、皮肤感染等相关的细菌感染类疾病，具有较高的临床应用价值，常见的德拉沙星主要，患者应用德拉沙星的安全性较高，应用药物之后患者并没有明显心脏QT光毒性和间期延长。现在我国德拉沙星合成时，采用的合成方式主要以2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，制备过程中需要经过水解等一系列的步骤，现在我国已经有关于德拉沙星合成方法的报道，但是这种合成方式并不适用于工程规模化生产，制备过程较为复杂。本实验简化了德拉沙星的制备过程，增加了德拉沙星的收率，在一定程度上提高了德拉沙星的纯度，相较于其他制备方式而言，这种制备方式更适用于德拉沙星的工业化生产。

1合成实验

1.1实验仪器与试剂

10L，20L，50L双层玻璃反应釜，真空干燥箱，Ag i-lent 1200型高效液相色谱仪，海道夫LR4000型旋转蒸发仪，2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，N-氯代丁二酰亚胺，3，5-二氟-2，6-二氨甲基吡啶，其它化试均为分析级别。

1.2实验过程

1.2.1制备DFSX-1

向10L反应釜中加入2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(1.40kg，5.68mol)，原甲酸三乙酯(1.34kg，9.1mol)，乙酸酐(1.74kg，17.1mol)，搅拌均匀后，开始升温至回流，TLC监测反应完全后，将体系冷却至室温，向其中加入NMP(5.54kg)，乙腈(1.36kg)，3，5-二氟-2，6-二氨甲基吡啶(0.98kg，6.82mol)，加毕，30～35℃下搅拌反应1～2h。TLC监测反应结束后，向体系中加入水(6.0kg)，室温下搅拌析晶2h。抽滤，滤饼于60℃下真空干燥，得黄绿色固体(约2.16kg，收率:95%)。

1.2.2制备DFSX-2

向50L反应釜中加入DFSX-1(2.10kg，5.24mol)，无水氯化锂(0.26kg，5.86mol)，NMP(14.10kg)，室温下搅拌反应1～2h，TLC监测反应完全后，加入3-羟基氮杂环盐酸盐(0.78kg，7.08mol)，搅拌均匀后，开始滴加DBU(2.98kg，4.44mol)，加毕，室温下搅拌反应2～3h，TLC监测反应完全后，加入异丁酸酐(1.46kg，9.24mol)，室温下搅拌反应1h，TLC监测反应完全后，向体系加入乙酸乙酯(2.00kg)，搅拌均匀后，滴加10%的柠檬酸水溶液(10.50kg)，加毕，保温30～35℃析晶5h。抽滤，滤饼于60℃下真空干燥，得淡黄色固体(约2.46kg，94%)。

1.2.3制备德拉沙星(DFSX)

向20L反应釜中加入N-氯代丁二酰亚胺(0.60kg，4.50mol)，浓硫酸(25.0g，12mmol)，DFSX-2(2.30kg，4.56mol)，乙酸乙酯(2.95kg)室温下搅拌反应5h。TLC监测反应完全，反应液用1.5%的碳酸氢钠水溶液洗2次(1次5.0kg)。收集有机层再用饱和氯化钠溶液(4.0kg)洗涤1次。收集有机层加入无水硫酸钠(1.20kg)，搅拌干燥0.5h，收集有机层，真空浓缩至干，将上述浓缩物转移至一50L反应釜中，加入异丙醇(13.64kg)，滴加4%的氢氧化钾溶液(21.78kg)，保温50～55℃搅拌反应3h，TLC跟踪至反应完全。将反应液降温至20±5℃，滴加12%的乙酸溶液(12.44kg)，滴加完毕后，保温20～25℃搅拌析晶5h，抽滤，滤饼于50±2℃真空干燥，得淡黄色固体(约1.84kg，92%)。

2结果

2.1实验合成结果

产品总收率为82.2%，纯度为99.8%。纯度检测采用HPLC面积归一化法，色谱柱Aglient C18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相:磷酸盐缓冲液为流动相A(pH=7.2)，乙腈为流动相B，梯度洗脱。检测波长为245nm，检测温度:38℃，流速:1mL·min－1。

2.2德拉沙星相关数据

Mp:236～242℃，1H-NMR(DMSO-d6)，δ:14.57(brs，1H)，8.70(d，J=0.7Hz，1H)，7.94(dd，J=9.9，0.7Hz，1H)，7.83(d，J=13.6Hz，1H)，6.73(s，2H)，5.15(d，J=5.8Hz，1H)，4.71(m，2H)，4.47(m，1H)，4.18(m，2H)。通过质谱、熔点及核磁确定为目标化合物。本文通过工艺优化，得到了质量较高的产品，同时，该工艺路线简便可行、批量适中，适合工业化生产。

3讨论

德拉沙星本身属于抗菌药物，能够有效对抗致病菌感染，提升患者的身体素质，增强患者身体机能，降低疾病出现的概率。近几年，我国抗菌类药物的应用范围不断扩大，药物滥用的情况也变得越来越严重，很多感染病都是耐药性病原体引起的，其中具有代表性的就是革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体，这一情况增加了患者死亡率和发病率，德拉沙星的应用有效的缓解了这一情况，能够有效治疗革兰氏阴性细菌和阳性细菌引起的皮肤组织和腹腔内部感染症状，具有优于其他氟喹诺酮类药物的活性，能够直接靶向DNA复制的抗生素，能够对细菌的DNA螺旋酶和细菌拓扑异构酶IV的活性，将对细菌DNA转录和复制操作，最终对细菌进行灭杀处理，与其他氟喹诺酮类药物不同，德拉沙星的特性与阴离子相似，能够在酸性较高的环境中生存，在酸性环境中德拉沙星的药效会得到一定程度的增强，抗菌活性会得到有效的提升，这种特性使得德拉沙星能够在酸性环境下对MRSA进行灭杀处理，德拉沙星的药效与氨曲南和万古霉联合用药相当，具有较好的耐受性和安全性，应用过程中并不会对患者的肝功能、葡萄糖利用等造成影响。

德拉沙星的化学结构与其他大多数氟喹诺酮类药物不同，主要体现在以下3点：1)它在C-7位缺乏强碱性基团，使其呈弱酸性，可以增强在弱酸性环境中的抗菌活性；2)C-8位的氯(与C-6位的氟一致)会对芳环产生强烈的吸电子效应，有助于提高分子的稳定性；3)在N-1位上存在一个芳香杂环取代，与其他氟喹诺酮类相比，可以形成更大的分子表面。通过对氟喹诺酮类化合物的构效关系进行研究发现，C-3位羧基和C-4位的羰基是保持抗菌活性必需的基团，C-6位的氟和C-8位的氯有助于增强其抗菌活性。本实验简化了德拉沙星的中间制备处理方法，对成品后的处理工艺进行优化，通过简单的处理方式就直接将德拉沙星原始物料投入到下一个制备环节中，这种得到一种更适用于工业化生产的制备工艺，这种制备工艺本身有着操作较为简单、制备环境较为温和的特点，此外，该工艺还通过了中试批量的验证(约2.0kg/批)，得到了纯度较高的产品(HPLC 99.8%)。说明，该工艺稳定可行，适合工业化生产，同时，这也为将来该原料药的批量生产提了参考依据。

参考文献

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[4]蔡明君,袁峰泉,葛光华,et al.一种适合工业化生产的德拉沙星的合成方法[J].海峡药学,2016(1):212-214,共3页.