多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米再治疗的安全性及有效性分析

多发性骨髓瘤患者应用硼替佐米再治疗的安全性及有效性分析

李源 1 张佳佳 2 李新 2 申曼 2 汤然 2 黄仲夏 2 钟玉萍 2 【通讯作者】

基金项目：北京市自然科学基金 ,资助编号为 7162067，

1..100049，北京市石景山医院血液科

作者单位： 2..100043，首都医科大学附属北京朝阳医院血液科（西）

基金项目：北京市自然科学基金,资助编号为7162067.项目名称：脂联素通过P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路调节多发性骨髓瘤细胞DKK1的表达机制.

【摘要】

目的探讨多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）患者应用硼替佐米再治疗的安全性及疗效。方法回顾性分析2008年3月到2016年3月间首都医科大学附属北京朝阳医院收治的符合纳入标准的多发性骨髓瘤患者106例。所有患者均在第一次应用硼替佐米时达到部分缓解及其以上疗效，再次应用硼替佐米治疗；其中男58例，女48例，中位年龄为57.24（37～72）岁，采用国际骨髓瘤工作组的标准^[1]评价硼替佐米再治疗的疗效，按照NCICTCAE（第3版）判断不良反应。结果所有患者中完全缓解（complete response,CR)3例（2.83%），良好缓解（very good partial response,VGPR)16例（15%），部分缓解（partial response,PR）50例（47.2%）。无疾病进展中位时间7.8个月。主要不良反应有：乏力、胃肠道症状、周围神经病变、不同程度的白细胞和血小板的降低、皮疹和带状疱疹等，经过对症处理后均能改善。结论初次应用硼替佐米取得较好疗效的患者再次应用时仍可取得良好缓解效果，患者均能良好耐受。

【关键词】多发性骨髓瘤；硼替佐米；再治疗

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）是一种起源于浆细胞的恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征。本研究回顾性分析了首都医科大学附属北京朝阳医院西院106例应用硼替佐米再治疗的MM患者的临床资料，以期为临床医生提供治疗方案的参考依据。

资料与方法

1.资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液科收治的106例既往接受过硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者，再次接受硼替佐米治疗时距离初次治疗结束6个月以上，初次治疗的疗效均在部分缓解（partial response,PR）或PR以上。年龄在37～72岁。诊断和分期以及疗效标准参照文献^[1]。

1.2治疗方法

硼替佐米(bortezomib,B)联合来那度胺（lenalidomide,R)、地塞米松(dexamethasone,D)（BRD）；硼替佐米联合地塞米松(BD);硼替佐米联合异环磷酰(Ifosfamide,IFO)、甲基强的松龙（地塞米松）、沙立度胺(thalidomide,T)（BCTD）；硼替佐米联合异环磷酰、地塞米松（BCD）；硼替佐米联合顺铂(cisplatin,DDP)、足叶乙甙(Etoposide,E)、异环磷酰胺、地塞米松（B-DECP）；硼替佐米联合脂质体阿霉素、地塞米松（BDD）。6例患者接受硼替佐米(bortezomib,B)联合来那度胺（lenalidomide,R)、地塞米松(dexamethasone,D)（BRD）方案治疗；10例患者接受硼替佐米联合地塞米松(BD);31例患者接受硼替佐米联合异环磷酰(Ifosfamide,IFO)、甲基强的松龙（地塞米松）、沙立度胺(thalidomide,T)（BCTD）；47例患者接受硼替佐米联合异环磷酰、地塞米松（BCD）；5例患者接受硼替佐米联合顺铂(cisplatin,DDP)、足叶乙甙(Etoposide,E)、异环磷酰胺、地塞米松（B-DECP）；7例患者接受硼替佐米联合脂质体阿霉素、地塞米松（BDD）治疗

每位患者至少接受2个疗程的治疗。

1.3疗效评估与不良反应观察：

参照国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评价疗效^[1]，分为完全缓解（CR)、非常好的部分缓解（VGPR)、部分缓解（PR)、轻微反应(minimal response,MR)、无变化(No change,NC)和疾病进展(progressive disease,PD)^[2]。按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准（NCI CTCAE第3版)判断不良反应。

1.4统计学分析

患者的年龄及随访时间等为计量单位，使用SPSS13.0（SPSS公司，美国）统计软件进行数据录入及统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验是否符合正态分布，符合正态分布的年龄及实验室检查等，以s表示。不符合正态分布的疗效及毒副作用等用M（QR）表示。

2.结果

2.1一般结果

106例患者均接受至少2个疗程含硼替佐米方案的治疗。中位年龄为57.2414.32岁，中位随访时间为32（1～122）个月。患者的基本临床特点见表1。

_{表1:基本资料}

2.2患者初治疗效

患者在初次应用含有硼替佐米方案至少应用3个疗程，所有患者均取得PR以上疗效。具体方案见表2。完全缓解（CR）40例（37.7%），非常好的缓解（VGPR）16例（15%），部分缓解（PR）40例（37.7%），总中位的无疾病进展时间为9.3个月（图1）。

2.3再治疗疗效

再治疗患者106例，均为复发难治患者，患者接受中位4（2～9）个疗程含硼替佐米方案的治疗，具体方案见表2。完全缓解（CR）3例（2.83%），非常好的缓解（VGPR）16例（15%），部分缓解（PR）50例（47.2%），总有效率65.03%(表2)，中位的无疾病进展时间为7.8个月（图1）。由于每个方案的病例数较少，未能分析具体方案的差异。

_{表2:硼替佐米再治疗的疗效}

2.4不良反应

初次治疗时硼替佐米相关的毒副作用是周围神经病变（PN）、乏力和血小板减少。再治疗患者中4例患者由于3级的PN停止治疗，其它常见副作用为乏力、带状疱疹、发热、肺部感染和贫血(表3）。3例患者在再次接受含有硼替佐米方案治疗时死亡，其中2例死于疾病进展，1例死于肺部感染。

_{表3:再治疗中常见不良反应}

3.讨论

多发性骨髓瘤是一种较为常见的血液系统恶性肿瘤，是单克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，目前仍属于不可治愈的疾病。造血干细胞移植虽然给患者带来了治愈希望，完全缓解率可达25%～75%，无病生存期明显延长，但由于年龄、供体等诸多条件的限制难以普遍开展^[3]。

硼替佐米（Bortezomib）是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，靶向作用于细胞内蛋白酶体系统。蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体途径参与多种蛋白质的降解过程，在血管新生、细胞黏附、细胞增殖等细胞生物过程中发挥重要的作用。

总之，硼替佐米的再治疗在亚洲人群MM患者中的疗效得到肯定，副作用可以耐受，并未发现耐药的产生。

参考文献：

1.Kumar S,Paiva B,Anderson KC,Durie B,Landgren O,Moreau P,et al.

International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.Lancet Oncol.2016 Aug;17(8):e328-e346.

2.Dimopoulos,M.A.&Terpos,E.(2010)Multiple myeloma.Annals of Oncology,21(Suppl.7),Vii 143–Vii 150.

基金项目：北京市自然科学基金,资助编号为7162067，

基金项目：北京市自然科学基金,资助编号为7162067.项目名称：脂联素通过P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路调节多发性骨髓瘤细胞DKK1的表达机制.