1福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科； 2. 福建医科大学附属泉州第一医院检验科； 3. 福建医科大学附属泉州第一医院核医学科 ; 福建泉州 ; 362000
摘要 目的 探讨炎症标志物（脂联素、白介素-6、C反应蛋白）在2型糖尿病发生与发展中的作用。方法 161名志愿者按ADA标准分为3组（血糖正常组、糖尿病前期组和2型糖尿病组）。用ELISA法检测血清脂联素和IL-6水平。结果 与血糖正常组比较，糖尿病前期组及2型糖尿病组CRP、IL-6水平明显升高，脂联素水平明显降低；与糖尿病前期组比较，2型糖尿病组CRP、IL-6水平明显升高，脂联素水平明显降低，差异有统计学意义，P＜0.05。结论 炎症因子失衡（脂联素、白介素-6、C反应蛋白）在健康人群向2型糖尿病的发病过程中起着重要的作用。
关键词 脂联素、白介素-6、C反应蛋白、炎症因子、2型糖尿病
中图分类号 R587.1
文献标识码 A
Study on the relationship between adiponectin、interleukin-6、C-reactive protein and the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus
He Fang1, Peng Xuefeng1, Zhu Yan2, Mao Yanling1, Fang Jingwen1, Lin Yihui1 ,Chen Yangchun3
(1. Department of Endocrinology, Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University; 2. Department of laboratory medicine, Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University; 3. Department of nuclear medicine, Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University; Quanzhou; 362000)
Abstract Objective To investigate the role of inflammatory markers (adiponectin, interleukin-6, C-reactive protein) in the occurrence and development of type 2 diabetes mellitus. Methods 161 volunteers were pided into three groups according to ADA standard (normal blood glucose group, pre-diabetes group and type 2 diabetes group). Serum adiponectin and IL-6 levels were detected by ELISA. Results Compared with the normal blood glucose group, the levels of CRP and IL-6 in the pre-diabetes group and type 2 diabetes group were significantly increased, and the adiponectin level was significantly decreased; Compared with the pre-diabetes group, the levels of CRP and IL-6 in the type 2 diabetes group were significantly increased, and the adiponectin level was significantly decreased, the difference was statistically significant (P < 0.05). Conclusion the imbalance of inflammatory factors (adiponectin, interleukin-6, C-reactive protein) plays an important role in the development of type 2 diabetes in healthy people.
Key words Adiponectin, interleukin-6, C-reactive protein, inflammatory factors, type 2 diabetes mellitus
炎症反应在人体的健康中起着重要的作用。近年国内外研究提示，炎症反应在2型糖尿病的发生、发展过程中扮演着重要的角色[1]。白介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)是两种重要的炎症因子，与2型糖尿病的病理生理学有关。循环中IL-6水平升高是2型糖尿病的独立预测因子，被认为与炎症、胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的发生有关[2]。CRP作为炎症非特异性指标，在健康人中含量极低，只有当组织损伤、炎症、感染或出现肿瘤时才可急剧上升。既往研究发现CRP是胰岛素代谢综合征及妊娠期糖尿病发病的高危因素[3]。在动物模型和人体研究中也证明，使用二甲双胍、西格列汀和利拉鲁肽等[4,5,6]药物控制血糖、降低终点标记物（如HbA1c），同时也会降低炎症标记物（例如IL-6、TNF-α、CRP等）的水平。血浆脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，属于胰岛素增敏激素，可与机体内的胰岛素受体结合，当血浆脂联素含量降低时，加速2型糖尿病的发生及病情进展[7]。代谢紊乱的两个重要调节因子是脂联素和IL-6。本文主要是调查炎症与糖尿病前期（从正常血糖到高血糖）之间的关系，研究炎症调节因子平衡（脂联素与IL-6）在中国人群2型糖尿病进展中的作用。
材料与方法
孕妇、哺乳期女性、患有肾脏疾病的受试者、吸烟者、每周饮酒量超过60毫升或每周运动超过10小时的受试者均被排除在研究之外。2型糖尿病的诊断依据是参考1999年ADA诊断标准。该队列包括161名志愿者（98名男性，63名女性），年龄在38-64岁（平均年龄51.47岁）。糖尿病（n=48）和糖尿病前期（n=52）志愿者的性别和年龄与血糖正常（n=61）志愿者相匹配。在研究开始之前，所有志愿者都获得了知情同意。按ADA标准分为：血糖正常或健康组（空腹血糖<7.0mmol/L）、糖尿病前期组包括空腹血糖受损（空腹血糖≥6.1mmol/L至<7.0mmol/L）或葡萄糖耐量异常（75g葡萄糖耐量试验2hPG≥7.8mmol/L至<11.1mmol/L）、2型糖尿病组（空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L）。
体格检查包括身高和体重测量，体重指数（BMI）的计算公式是：体重（kg）除以身高（米）的平方。腰围和臀部的测量是在站姿使用标准技术。生化仪器为美国BECKMAN COULTER AU5800，测量指标包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、血尿素氮、尿酸、血糖、肌酐、血清胆红素、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）。韩国i-CHROMA TM测量C反应蛋白（CRP）。日本arkray ADAMS TM A1c HA-8180测量糖化血红蛋白（HbA1c）。血清脂联素和血清IL-6水平用ELISA试剂盒（美国Sigma公司）定量。另外设计的仪器有美国宝特Bio-Tek，酶标仪ELX800；美国BECKMAN公司低温高速离心机ALLEGRA64；法国Gilson公司微量加样器。
2、统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，统计分析前对数据进行正态性评估、方差齐性检验；计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料数据比较采用2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
3、结果
表1列出了三组志愿者的临床和生化参数。与血糖正常者相比，糖尿病前期组和2型糖尿病组体重、BMI、腰围、臀围、腰围/身高数据显著升高；2型糖尿病组与另外两组比，血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白含量显著升高，高密度脂蛋白含量显著降低。如表2所示，糖尿病前期组CRP、IL-6水平明显高于血糖正常组，脂联素水平低于血糖正常组；2型糖尿病组CRP、IL-6水平明显高于糖尿病前期组及血糖正常组，脂联素水平低于糖尿病前期组及血糖正常组，差异有统计学意义，P<0.05。也就是说，随着糖尿病的发生及发展，代表炎症的因子CRP、IL-6水平逐渐上升，而代表抗炎症性细胞因子脂联素水平则逐渐下降，血清脂联素/IL-6的比值更是明显降低，三组间比较差异有统计学意义，P<0.01。
表1 各研究组的临床及生化特点
组 别 临床或生化参数 | 血糖正常组 （n=61） | 糖尿病前期组（IFG/IGT，n=52） | 2型糖尿病组 （n=48） |
性 别 | M-38，F-23 | M-32，F-20 | M-28，F-20 |
年龄（岁） | 50.69±6.18 | 51.13±5.35 | 52.81±5.35 |
身高（cm） | 164.57±7.95 | 165.44±7.73 | 164.83±7.71 |
体重（kg） | 61.05±7.31 | 63.88±6.69# | 66.37±7.06# |
BMI（kg/m2） | 22.47±1.34 | 23.28±1.06# | 24.38±1.48#* |
腰围（cm） | 77.52±4.77 | 79.65±4.85# | 81.68±4.72#* |
臀围（cm） | 89.10±4.05 | 92.50±3.90# | 94.78±5.05#* |
腰臀比 | 0.87±0.06 | 0.86±0.06 | 0.86±0.07 |
腰围/身高 | 0.47±0.02 | 0.48±0.02# | 0.50±0.02#* |
Ch（mmol/L） | 4.73±0.40 | 4.73±0.40 | 4.95±0.46#* |
TG（mmol/L） | 1.59±0.29 | 1.62±0.23 | 1.93±0.68# |
HDL-C（mmol/L） | 1.40±0.11 | 1.38±0.10 | 1.24±0.21#* |
LDL-C（mmol/L） | 2.86±0.40 | 2.84±0.26 | 3.08±0.46#* |
TBIL（µmol/L） | 13.26±4.09 | 13.22±2.57 | 13.81±3.15 |
AST（U/L） | 21.69±6.34 | 19.56±6.55 | 19.98±8.99 |
ALT（U/L） | 20.98±7.14 | 21.98±8.03 | 20.13±10.25 |
ALP（U/L） | 74.20±10.37 | 77.04±12.20 | 77.25±15.22 |
GGT（U/L） | 29.07±6.88 | 34.15±8.01# | 37.31±12.81# |
FPG（mmol/L） | 4.96±0.49 | 6.08±0.38# | 8.30±1.62#* |
2hPG（mmol/L） | 6.54±0.69 | 8.96±0.89# | 13.12±2.88#* |
CRE（µmol/L） | 69.42±11.16 | 66.18±10.97 | 67.66±10.88 |
BUN（mmol/L） | 5.37±0.69 | 5.28±0.61 | 5.11±0.74 |
UA（µmol/L） | 352.02±63.93 | 342.87±37.55 | 353.39±50.37 |
HbA1c（%） | 5.23±0.38 | 6.04±0.27# | 7.48±1.09#* |
注：与血糖正常组比较#P<0.05，与糖尿病前期组比较*P<0.05
表2 各研究组结果
组别 数据 | 血糖正常组 （n=61） | 糖尿病前期组（IFG/IGT，n=52） | 2型糖尿病组 （n=48） |
CRP（mg/L） | 6.87±0.82 | 7.38±0.88# | 8.27±0.98#* |
IL-6（pg/ml） | 57.14±10.15 | 62.13±9.69# | 67.52±9.96#* |
ADPN（µg/ml） | 7.22±0.81 | 6.34±0.73# | 5.95±0.71#* |
注：与血糖正常组比较#P<0.05，与糖尿病前期组比较*P<0.05
图1 三组志愿者血清IL-6水平，与血糖正常组比较#P<0.05，与糖尿病前期组比较*P<0.05。
图2 三组志愿者血清脂联素水平，与血糖正常组比较#P<0.05，与糖尿病前期组比较*P<0.05。
图3 三组志愿者血清脂联素/IL-6的比值，与血糖正常组比较#P<0.01，与糖尿病前期组比较*P<0.01。
4、讨论
我们的研究发现，血糖升高的志愿者伴随着体重、BMI、腰围、臀围的增加，也就是说肥胖在糖尿病的发生、发展过程中起着重要的作用。从病理生理的角度看，肥胖包括脂肪细胞数量增多和/或体积增大；长期过量的饮食容易导致肥胖，并与脂联素水平降低、IL-6和TNF-α的产生增加有关[8]。此外，脂肪细胞功能异常，如脂肪营养不良，不能储存甘油三酯和脂肪酸，可能导致肝脏、骨骼肌等部位脂肪异位储存，从而导致血脂异常和胰岛素抵抗。本研究也发现糖尿病患者伴随着血脂谱的异常，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯水平增加，而高密度脂蛋白胆固醇水平下降。这种情况也可能与脂肪组织功能障碍有关，在糖尿病相关的慢性低级别促炎状态的发展中起着重要作用。
CRP在肝细胞中合成，被认为是亚临床炎症的标志物。研究表明，高敏CRP的升高可预测代谢综合征、2型糖尿病、冠心病和非酒精性脂肪性肝病[9]。Jebur等研究[10]发现CRP基因多态性与2型糖尿病风险相关。我们的研究观察到从血糖正常进展为糖尿病的过程，伴随着CRP及IL-6水平的升高。IL-6是一类免疫调节因子和促炎因子，主要由白细胞、脂肪细胞、骨骼肌和内皮细胞分泌。循环中IL-6水平升高是2型糖尿病的独立预测因子，被认为与炎症、胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的发生有关。另一方面，越来越多的证据表明IL-6具有抗炎作用并改善葡萄糖代谢[2]。IL-6复杂的信号转导机制可能有助于解释细胞因子的多效性。高血糖时胰岛细胞大量分泌IL-6，导致T淋巴细胞过度激活，产生细胞毒作用，引发胰岛β细胞死亡，使CRP升高；而且高血糖引发的肝脏损害，也可使CRP合成增加[3]。体外研究表明，IL-6干预下调脂联素mRNA，提示IL-6在脂联素代谢中起负调节作用[11]。
脂联素是由脂肪组织特异分泌的一种脂肪因子，具有改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化、抗炎等作用[12]。因为脂联素与胰岛素抵抗的显著相关性，我们推测脂联素可作为2型糖尿病发病风险的一个强有力的预测指标。我们观察到的数据显示随着糖代谢紊乱的进展，血清脂联素水平逐渐下降，脂联素与IL-6的比值下降更为显著，如图2-3所示。脂联素在预防胰岛素抵抗进展和心血管事件中的保护作用，以及它对代谢综合征成分的强大影响，使其成为一个非常有前途的治疗目标。大量的临床研究报告了脂联素与胰岛素抵抗之间的反向关系[13]。低循环脂联素水平与人类胰岛素敏感性的降低有关，国外少数研究报道提示是糖尿病未来发展的预测因素[14]。我们的研究也证明低水平的脂联素，炎症平衡状态的打破，即炎症因子与抗炎因子的失衡，与2型糖尿病的发病密切相关。
参考文献
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1基金项目：福建省自然科学基金(2016J01611)；泉州市科技局指导性科技计划项目 ( Z【2014】0367)。
作者简介：何芳，女，1962年出生，山东济南籍，大学本科，主任医师，研究方向为糖尿病及其并发症。
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