免疫细胞与缺血性脑卒中的相关性研究进展

免疫细胞与缺血性脑卒中的相关性研究进展

朱婷媛

浙江省杭州市萧山区第一人民医院 浙江 杭州 311201

摘要：中风是世界范围内死亡和致残的主要原因之一。统计显示，每年大约有1500万人患有中风。随着人口老龄化的快速发展，脑卒中的发病率和死亡率将不断上升。其中，IS是最常见的中风类型，约占中风总数的85%。目前，重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓和血管内取栓是治疗急性缺血性脑卒中最有效的方法，但受时间窗的限制。因此，进一步探讨IS的病理机制，寻找新的治疗策略具有重要意义。近年来的研究表明，免疫细胞介导的炎症反应在IS的发病机制中起着重要作用。IS后受损神经元释放的损伤相关分子模型分子可触发局部免疫反应，导致胶质细胞活化，外周血白细胞向受损脑区募集，进而分泌多种促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，导致血脑屏障损伤，脑水肿、出血性转化和神经元坏死。

关键词：免疫细胞；缺血性脑卒；相关性

1胶质细胞与缺血性脑卒中

1.1小胶质细胞(Microglia,MG)

MG是中枢神经系统(Centralnervoussystem,CNS)的固有免疫细胞，充当CNS先天免疫应答反应的第一道防线，在免疫监视和CNS稳态维持方面发挥重要作用。MG可表达多种免疫相关受体如Toll样受体、趋化因子受体、神经递质受体等。这些受体识别特定的配体时MG被广泛激活，从而引发一系列复杂的免疫应答反应。

IS后CNS内MG被迅速激活，其形态结构及基因表型迅速转变，不同的活化表型赋予其不同功能，使其在IS病理过程中发挥损伤和修复的双重作用。其中，促炎的M1型通过释放促炎性细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶、诱导型一氧化氮合酶等生物活性物质而广泛参与IS的病理过程如血脑屏障受损、离子失衡、氧化应激、线粒体损伤等，最终导致缺血区神经细胞的凋亡及坏死,而抑制MG的激活则可改善IS的病理损害。

与之相反，活化的M2型MG可释放白细胞介素-4(Interleukin-4,IL-4)、白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)、白细胞介素-13(Interleukin-13,IL-13)等多种抗炎因子，从而减轻IS病理过程中的炎性反应。此外，M2型MG能够表达胰岛素样生长因子-1(Insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)、脑源性神经营养因子(Brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)、转化生长因子-β(Transformatinggrowthfactor-β,TGF-β)及神经生长因子(Nervegrowthfactor,NGF)等多种神经营养因子，在IS的神经修复过程发挥重要作用。还有研究发现，MG可促进神经祖细胞的增殖、存活、迁移及功能整合，进而迅速修饰神经元活性并调节突触功能，此过程涉及小胶质细胞-神经元-星形胶质细胞之间复杂的相互作用，且这些相互作用会随着时间的推移而动态变化[。

1.2星形胶质细胞(Astrocyte,AST)

IS后几分钟，AST被激活，促炎介质如肿瘤坏死因子被释放-α(肿瘤坏死因子-αα)、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β(白细胞介素-1β,白细胞介素-1β)、γ干扰素和趋化因子，这些炎症因子可诱导神经元坏死，也可直接或间接诱导一氧化氮等神经毒性介质的释放，增强血脑屏障通透性，促进缺血后脑梗死的进展。然而，活化的ast也能形成胶质瘢痕，将损伤部位与健康组织隔离开来，减少白细胞向健康组织的浸润，防止一系列不受控制的组织损伤连锁反应。Ast通过多种机制在IS的病理过程中发挥神经保护作用。激活的ast可通过摄取谷氨酸保护神经元免受谷氨酸引起的神经毒性。反应性星形胶质细胞还可产生NGF、BDNF、碱性成纤维细胞生长因子、胶质细胞源性神经营养因子、血管内皮生长因子等神经营养因子，保护缺血状态下的神经元。此外，AST促进IS晚期血管生成、神经发生、突触形成和轴突重塑。

中性粒细胞与缺血性中风

中性粒细胞是循环血液中最丰富的白细胞。在炎症状态下，中性粒细胞迅速从血液中招募到感染部位，并通过吞噬作用、活性氧（ROS）的产生、颗粒蛋白的释放和中性粒细胞胞外陷阱（net）的形成等不同机制杀死病原体。然而，中性粒细胞在不适当或过度活化的条件下，也在促进炎症诱导的组织损伤中发挥关键作用。

梗死区的坏死细胞可导致促炎细胞因子的释放和免疫细胞的快速浸润。中性粒细胞是在IS后几分钟内进入受损脑区的第一组细胞。入侵的中性粒细胞通过产生超氧自由基和过氧化氢等不同的作用增强缺血性神经毒性。它们还可以从不同的颗粒中释放多种酶，如组织蛋白酶G、胶原酶、明胶酶和肝素酶，这些酶参与ROS介导的细胞外基质分解和血管损伤。此外，中性粒细胞也能表达促炎介质，进一步加重炎症级联反应。

3淋巴细胞与缺血性脑卒中

3.1T细胞

T细胞是通过诱导先天性或适应性免疫应答而参与神经系统疾病的重要免疫细胞群。无论是对临床患者还是啮齿动物模型的研究均表明，T细胞浸润是IS病理过程的关键机制。早在脑梗死3h后即可发现缺血脑组织中T细胞的浸润，持续时间达5d。还有文献报道，甚至在IS14d后，丘脑中CD4+和CD8+T淋巴细胞依然保持较高水平,而抗体介导的CD4+或CD8+T细胞亚群的耗竭可导致脑梗死体积减少和继发性脑损伤减轻。

缺血性脑组织中浸润的T细胞约40%是CD4+辅助性T细胞，约30%是CD8+细胞毒性T细胞。其中，CD4+T细胞可分化为Th1或Th2细胞，Th1细胞可通过分泌促炎性细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12和γ干扰素(Interferon-gamma,IFN-γ)来加剧脑损伤，而Th2细胞可通过分泌抗炎细胞因子如白细胞介素-4、白细胞介素-5、IL-10及IL-13来对受损脑区具有神经保护作用。CD8+细胞毒性T细胞则是第一批入侵缺血脑组织的T细胞亚群，可以在IS后数小时内被检测到,其通过细胞间相互作用和抗原依赖性激活后释放穿孔素/颗粒酶，从而导致神经元坏死。

3.2调节性T细胞(RegulatoryTcells,Treg)

Treg是T细胞的1个亚群，占循环CD4+T细胞的5%～10%,其对于免疫稳态的维持至关重要。临床研究发现，IS后外周循环中Treg的数量显著减少，而后期则逐渐增多。对脑缺血动物的研究也发现，IS后期缺血核心区域及周围存在大量Treg积聚。目前研究认为，Treg的扩增取决于白细胞介素-2、白细胞介素-33、5-羟色胺及T细胞受体的识别，随后由趋化因子CCL1和CCL20驱动而向脑缺血区浸润。

多数学者认为，Treg在IS病理过程中发挥神经保护作用。增强Treg的功能或数量可改善缺血性脑损害及脑卒中预后。Treg还可分泌双调蛋白来抑制MG和AST的过度活化。此外，Treg的过继转移还可维持血脑屏障的完整性，并降低IS后rtPA引起的出血转化风险，其机制与Treg对MMP-9和趋化因子-2表达的双重抑制相关。总之，Treg可通过增强抑炎性细胞因子表达(如IL-10和IL-35)、抑制胶质细胞活化、减轻炎性介质释放等多种机制来发挥神经保护作用。

结论

综上所述，免疫细胞在IS发生、发展的病理过程中发挥重要作用。目前，虽然人们对IS后炎性反应的细胞和分子机制有了初步认识，并且发现抗炎及免疫调节疗法对实验动物具有一定有效性。但脑卒中后神经炎性过程错综复杂，涉及神经元、胶质细胞、免疫细胞及一系列信号分子的相互作用。迄今为止，大多数治疗手段及干预措施尚未成功转化为临床应用。因此，明确IS病理过程中不同免疫细胞及炎性介质的时间、空间动态变化规律并探索更具针对性的抗炎及免疫调节疗法将为IS的治疗带来希望。

参考文献：

[1]简晓莉,尹思源,张德绸.缺血性脑卒中后免疫细胞变化的研究进展[J].西南医科大学学报,2020,43(05):524-527.

[2]朱沈辉,郦俊.介入治疗血管内溶栓联合机械取栓在急性缺血性脑卒中的疗效及对免疫细胞水平的影响研究[J].中国急救医学,2019,39(07):662-666.