连续流反应技术在药物分子合成中的研究进展

连续流反应技术在药物分子合成中的研究进展

吕汉华，孙谦，许铎

石家庄以岭药业股份有限公司 河北石家庄 05000 0

摘要：流动化学技术具有反应效率高、安全性高、反应时间可精准控制等诸多优势，因此在药物合成领域具有极强的应用价值，本文基于此，对当前常见的流动化学反应类型进行了介绍，并分析了不同类型流动化学反应中具体药物的合成可能性，以期为相关行业从业人员提供指导和帮助。

关键词：连续流反应技术；药物分子合成

引言

在当前我国经济快速发展的情况下，药物合成开始越来越多的使用经济、高效、环保的化学技术手段，流动化学反应技术便是其中的翘楚。流动化学反应技术最早于上世纪90年代被提出，和传统的化学反应相比，流动化学在具体操作过程中会应用不同的反应器以及反应模式，有效提升传热效率，缩短反应时间，因此具有反映安全性高、反应时间短以及反应参数明确等诸多优势，因此在药物分子合成方面得到了广泛的应用。流动化学在经过为期20年的发展后，在药物分子合成时主要是采用间歇式或者半间歇式的形式进行的。随着我国政府加大了对医药化工领域的安全性药物，在进行药物生产时开始更加注重自动化、智能化等要求。

连续流反应技术能够和其他辅助反应技术有效结合，通过这种结合手段能够实现药物分子生产的纯自动化、切实提升反应效率，同时保障药物生产的连续性，显著提升我国药物生产水平。此外，通过连续流技术，能够通过小规模的生产进料模式来最大限度的相抵化学合成的风险，从而有效安全的实现有机中间体和原料药物的制备及合成。在国外，由于对连续流技术已经进行了充分的了解和学习，该技术在各大药厂已经得到了极为广泛的应用，我国在近年来也积极学习连续流化学技术的具体表现，并且尝试将其应用于复杂药物分子的合成过程中。

一、流动化学反应分类

1.1气-液反应

在药物合成的过程中，气-液反应效率较为低下，这主要是由于气液两种产物的接触面积过小，需要不断进行加压和持续搅拌来实现。针对这一情况，倘若进行大量危险气体的制备，就会显著地提升使用的危险性，同时会造成较多的能耗增加。而流动化学反映则不痛，由于其反应器体积较小，因此通过操作时间能够增加气体制备的产量，同时能够确保实验安全有效的进行。一氧化碳作为药物合成中的重要反应底物，其无色无味难以防备，同时具有较高的毒性，因此科学家们想出通过流动化学技术将一氧化碳进行催化推动羧基化反应。

当前，有研究文献报告，除了上文提到的一氧化碳外，还可以应用二氧化碳、氧气、氢气、臭氧等诸多类型的气体作为反应底物来推动药物合成。

1.2固-液反应

在连续流动过程中，涉及到固体的化学反应主要是在填充床反应器上完成的。在此过程中进行转化，可以消除催化剂融入这一步骤，因此多相催化成为了连续流动技术的优势领域。当前，应用钯催化将碳-碳键和碳-杂原子间耦合反应成为了药物中间体合成的重要方法。当前，借助固-液反应可以实现烯烃、有机锌等诸多元素的偶合反应及催生反应。另外，有文献报道指出，借助固-液反应能够实现不稳定或者有毒药物中间体的合成，并且取得了令人满意的效果。

澳大利亚学者于2015年报道了借助DPP-Pd材料作为钯催化剂来实现有机硼衍生物和房基氯化物生产的案例。需要注意的是，在0.15M的浓度下，过去需要数小时的反应仅需要5分钟便能够完成转化，同时其转化率并没有下降，转化的选择性也非常令人满意。以上实验数据充分表明钯负载催化固-液反应的潜力。

1.3气-液-固反应

在进行药物合成时，最为重要的反应便是催化加氢，在此反应过程中，底物和氢气二者吸附，共同存在于催化剂表面。氢气在经过反应后分解为氢原子，并且添加至不饱和碳-碳键中，最终从催化表面获取需要的药物复合物。这种气-液-固反应能够广泛应用于烯烃、炔烃等化合物的还原、借助气-液-固反应这种类型的反应体系能够有效实现催化加氢。

1.4液-液反应

在液-液反应当中，通过输液泵来将反应物输送至各个相，借助T型混合器来推动反应底物进行混合。在聚四氟乙烯线圈反应器或者聚甲基丙烯酸甲酯芯片反应器中进行反映。和传统的间歇式液-液反应相比，秋冬化学反应能够显著提升两种液体的反应面积，进而提升反应产率以及反应速度。

德国化学学家卡普报道了借助液-液反应体系进行海因反应的工作。在该反应当中，醛类或者酮类相互结合形成氰醇，然后和氨类反应得到想要的杂环类骨架。气态试剂是通过氨类和二氧化碳二者融合后原位分解来形成的。通常来说，传统的间歇式反应需要将羧基化合物、氨类以及二氧化碳融入到水和乙醇混合物中进行为期10小时以上的反应才能够完成反应，获取相应的结果，但是通过连续流动法，通过将底物放置在乙酸乙酯和水中进行混合，能够在几分钟的时间内便获取到结合，显著缩短了反应时间，提升了效率。

1.5液-液-

固反应

现阶段，应用液-液-固反应进行药物化学反应的相关研究和报道均较少。美国药理学家博格丹报告了连续流动反应中应用液-液-固反应进行醇类三相氧化的一个案例。首先，将四甲基哌啶氮氧化物固定于环氧乙烷树脂之上，然后将反应物融入到聚合物反应管当中。然后将含有氯氧化钠的水相和DCM中的苯甲醛溶液相放置于Y型混合器中进行混合。当二者充分进入到反应器当中，四甲基哌啶氮氧化物便会发生乳化离开填充床，水相和溶液相充分混合，在0℃的反应环境下进行为期5分钟的反应，从而使得反应液体中的各种醇类被氧化为醛类，从而获取令人满意的气象色谱产率。

二、结语

综合全文，随着科学技术的快速发展以及流动化学技术的不断成熟，在进行药物的制备和合成时可以实现连续生产，显著提升药物生产效率。但是需要注意的是，流动化学在药物生产方面的应用仍然面临着较多问题，包括后期处理以及结晶的提取等，因此，如何实现药物的一整套连续生产便成为了未来的研究重点。同时，如何提升药物合成的智能化水平也是未来连续流技术的发展趋势之一。

参考文献：

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作者简介：吕汉华（1986-07-11），男，汉族，籍贯：河北衡水，当前职务：研究员，当前职称：助理工程师，学历：本科，研究方向：医药研发

吕汉华15226519725石家庄高新区黄河大道新都汇小区4-1-1402（2本）