免疫肿瘤学治疗靶向转移性结直肠癌的研究进展

 免疫肿瘤学治疗靶向转移性结直肠癌的研究进展

杜晓帆1，2

1.内蒙古医科大学研究生院，内蒙古呼和浩特 010000

2.内蒙古自治区人民医院，内蒙古呼和浩特 010000

摘要：转移性结直肠癌预后差，目前的治疗方案对患者的生存率改善有限，且可能无法获益的有害副作用发生率高。免疫疗法通过恢复抗肿瘤机制而彻底改变了癌症治疗。然而，转移性结直肠癌的疗效有限，包括免疫治疗和转移性结直肠癌的组合，主要关注人类的临床试验。这些研究的分析包括MMR/MSS的状态、合并策略的存在、疾病控制率和中位总生存率。证据表明，免疫检测点抑制剂，如抗PD1和抗PD-L1，对不到10%的微卫星稳定、MMR熟练的结直肠癌患者有效。在一小部分微卫星不稳定、MMR缺乏的癌症患者中，有效率为40-50%。免疫治疗的联合策略正在研究中，但尚未恢复抗肿瘤机制，以允许持久的疾病消退。免疫治疗为转移性结直肠癌的既定化疗方案提供了潜在的补充策略。进一步的研究需要确定哪些免疫检查点抑制的辅助物可以解除粘附抵抗，并更好地预测哪些患者可能对个体化治疗产生反应，不仅提高反应率，而且缓解不必要的副作用。

关键词：结直肠癌；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；抗PD1；肿瘤微环境

1. 结肠癌治疗现状

结直肠癌（CRC）是西方世界第二大威胁生命的癌症。转移性结直肠癌的靶向治疗进展甚少（mCRC）有效。随机对照试验均已确定贝伐单抗（VEGFR抑制剂）、西妥昔单抗和帕尼妥单抗（EGFR抑制剂）是转移性结直肠癌患者治疗中除FOLFOX/Folfoxiri外的一线疗法。然而，标准治疗之外的边际效益微乎其微，在TRULY RAS野生型患者中添加西妥昔单抗后，无进展生存素FIRE-3从5.8个月提高到9.7个月。这些反应与其他恶性肿瘤（如黑色素瘤）的反应形成对比[1]。在黑色素瘤中，BRAF突变癌中，BRAFand MEK抑制与免疫治疗的结合彻底改变了治疗方法，使患者的生存期从不到9个月延长至中位2年。然而，对于结直肠癌患者来说，靶向治疗有望开始应用于特定的亚组患者。尽管最近取得了这些进展，但外科手术为转移性疾病患者提供了治愈的可能性。然而，遗憾的是，由于疾病的负担或分布，大多数患者都不适合切除。这篇综述将集中于大肠癌的突变和转录组学景观，以及目前对疾病亚型中药物定位的理解。我们将说明以前和目前在mCRC中的免疫肿瘤药物试验，并探索在这种疾病中组合免疫肿瘤方法的途径。

2. 分类

通过筛查癌前息肉或局限性疾病（0-III期），患者越来越多地出现早期症状。然而，仍有相当一部分患者患有IV期疾病，该期疾病通常是转移性的，不可手术治疗。虽然局部切除、大肠癌切除和转移性切除有着重要的作用，但系统治疗策略对转移性结直肠癌（mCRC）患者的反应率低，疾病控制的潜力有限。增加对结直肠癌主要基因型和表型变异的了解，有助于预测特定药物的可能反应，从而最大限度地减少不受益患者的副作用和毒性。直到最近，转移性结肠癌的化疗包括奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他滨的联合治疗，如FOXFOX、FOLFIRI、FOLFIRINOX和CAPOX[2]。正是在某些突变的基础上，在结直肠癌的治疗中开始探索靶向治疗。

2.1.患有BRAF突变型mCRC的患者通常使用FOLFOXIRI和贝伐朱单抗治疗。对于抗EGR疗法在野生型RAS但BRAF突变肿瘤患者中的有效性存在一些争议。Rowland等人的mrta分析得出结论[3]:BRAF突变状态不会显著影响治疗效果，并且没有足够的数据将BRAF突变患者排除在抗EGFR治疗之外。这与Pietrantonio等人的结论相反，他们的结论是，抗EGFR治疗对RAS野生型BRAF突变型结直肠癌住院患者的标准治疗没有任何益处。RAS激活突变的患者预后也较差，对抗EGFR治疗产生耐药性。

2.2. 在CMS1患者和dMMR-MSI-H肿瘤患者中，在侵入部位有高浓度的免疫细胞[4]。导致肿瘤表面大量新抗原的突变程度很可能是由常驻免疫细胞检测到的，并通过招募和激活产生强烈的免疫反应。因此，这类患者的预后更好。通过上调PD1/PD-L1通路、肿瘤表达,在17例PD-L1水平较高的癌症患者中预后似乎较差，可能是通过产生“刹车”在周围免疫细胞中实现负性共刺激，并获得免疫特权。相比之下，基质细胞中PD-1/PD-L1的高表达似乎反映了活跃的炎症，并与更好的预后相关。

3. T细胞传统上被认为是适应性免疫系统的一部分

3.1. 自然杀伤细胞自然杀伤（NK）细胞是先天性免疫反应的重要组成部分，其功能是在缺乏MHC I的癌细胞中迅速导致程序性细胞死亡。在新辅助化疗后切除的结肠直肠癌肝转移标本中，肿瘤浸润NK细胞和T细胞数量的增加可预测总生存率[6]。

3.2. 中性粒细胞通常是第一个被招募用于损伤或炎症的免疫细胞。肿瘤相关中性粒细胞（TAN）在癌症早期表现出相似的表型

[7]。这些N1 TAN有助于培养T细胞排斥肿瘤，通过TRAIL促进肿瘤细胞凋亡，并分泌活性氧（ROS）。然而，在TGF-β的驱动下，与晚期癌症相关的N2 TAN可以促进血管生成、释放。

4. MMR缺陷型MSI高转移性结直肠癌

Le等人在研究中研究了针对转移性结直肠癌的免疫检查点抑制。这项针对化疗难治性患者的I期研究包括使用彭布罗利珠单抗治疗的MMR缺乏和熟练患者。在缺乏MMR状态的患者中，这种PD-1抑制剂的放射显影反应率为33%，完全反应率高达21%。可以得出结论，即使在微卫星稳定的转移性大肠癌中，OS也得到了改善。肿瘤突变负荷（TMB）的血浆测量强调，TMB水平的增加与疗效的提高有关。因此，在MMR缺乏患者中进行PD1直接免疫治疗是有道理的。

5. MSS转移性结直肠癌免疫检查点抑制剂

在微卫星稳定（MSS）结直肠癌中的疗效要差得多。Shahda及其同事介绍了一项II期研究的初步结果，该研究将彭布罗利珠单抗与化疗（mFOLFOX6）相结合，而不考虑MMR状态[8]。他们发现，在30名入选患者中，1名患者出现完全缓解，15名患者出现部分缓解，14名患者病情稳定。这是一项持续不断的研究，对精通MMR的患者很有希望。由于免疫检查点抑制的结果不佳，这导致许多研究使用各种组合策略，旨在提高MMR熟练转移性结直肠癌的免疫治疗效果。

6. 免疫治疗反应的基因组生物标记物仍难以确定哪些患者对免疫治疗反应最佳。在不同的肿瘤类型中，肿瘤突变负荷始终是一个强有力的预测因子，尤其是在黑色素瘤和非小细胞肺癌中。肿瘤的体细胞突变越多，就越有可能出现新抗原。然而，肽是否装载到MHC并呈现给T细胞取决于突变，只有少数以这种方式呈现。

7. 结论

在全球，隐匿性结直肠癌的预后仍然很差，是死亡的主要原因。已建立的化疗方案反应相对较差，但会导致严重的副作用，损害终末期患者的生活质量。免疫疗法代表了治疗学的一个新曙光，它不仅可以改善益处和副作用的平衡，而且可以在某些患者群体中提供更好的反应。

参考文献

[1].Siegel, R.L.;  Miller, K.D.;  Goding Sauer, A,et.al.A.Colorectal cancer statistics, 2020.CA Cancer J. Clin.2020,70, 145–164.

[2].Innocenti, F.; Ou, F.S.; Qu, X,et al. Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of MicrosatelliteInstability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome.J. Clin. Oncol.2019,37, 1217–1227.   [3].Luke, J.J.; Flaherty, K.T.; Ribas,et.al.Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma.Nat.Rev. Clin. Oncol.2017,14, 463–482.

[4].Kopetz, S.; Grothey, A.; Yaeger, R.et al.Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer.N. Engl.  J. Med.2019,381, 1632–1643.

[5].Ottaiano, A.; Normanno, N.; Facchini, S.et al. Study of Ras Mutations’ Prognostic Value in Metastatic Colorectal Cancer: STORIA Analysis.Cancers2020,12, 1919.

[6].Manai M, Thomassin-Piana J, Gamoudi A, et al. MARCKS protein overexpression in inflammatory breast cancer. Oncotarget. 2017;8 (4):6246–6257.

[7].Reddy JP, Atkinson RL, Larson R, et al. Mammary stem cell and macrophage markers are enriched in normal tissue adjacent to inflam-matory breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2018;171 (2):283–293

作者简介：杜晓帆(1997.07—)，女，汉族，内蒙古乌兰察布市人，硕士研究生在读，研究方向：肿瘤内科，通讯邮箱:du13020438554@163.com