阿莫西林颗粒一致性评价处方工艺研究

阿莫西林颗粒一致性评价处方工艺研究

1王丽娇,2杨东平

海南海药股份有限公司，海南省海口市，邮编：570100

【摘要】目的：阿莫西林是一种在天然青霉素的基础上人工合成的半合成抗生素， 是氨苄西林对羟基同系物[1]。由英国Beecham制药厂（隶属于GSK）于 1968 年开发研制的青霉素系列抗生素。

    本文在现有阿莫西林颗粒生产处方工艺的基础上，结合参比制剂的分析情况进行了产品的处方、工艺研究，并对自制制剂和参比制剂进行溶出曲线对比研究，确认二者的体外溶出行为相似、产品的各项质量指标一致、自制制剂稳定性良好，为该药申报仿制药一致性评价的药学研究资料提供了可靠依据。

【关键词】阿莫西林；一致性评价；处方工艺

前言

阿莫西林，其又称安莫西林或安默西林，是一种半合成青霉素类的口服制剂[1]，为光谱青霉素类药，适用于对敏感细菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤和软组织感染[2]。粉末呈白色，在酸条件下趋于稳定[3]，在水中微溶，但在乙醇中几乎不溶[4]，阿莫西林在胃肠道吸收率达90%以上。因其为青霉素类，故杀菌作用强，具有强力的细胞穿透作用，阿莫西林能通过阻止其细胞壁生成而起到杀灭细菌的目的。在临床中广泛应用于革兰阴性菌和阳性菌的感染治疗，并且现在已经对阿莫西林过敏机制有了明确的认识[5]。目前，国内生产阿莫西林原料的有17家，超过一百家生产阿莫西林制剂，产品之间的差别非常大[6]。阿莫西林口服制剂是最常用的剂型，液体制剂虽然服用方便，但是由于药物在水中不稳定[7]，故生产厂家基本都选择的是固体制剂，如片剂、固体分散体、胶囊、颗粒等。

1. 阿莫西林颗粒处方研究

根据参比制剂处方工艺信息，进行基础处方筛选，分别从助悬剂、粘合剂浓度、崩解剂用量等几个方面进行考察，与参比制剂对比在pH6.8磷酸盐缓冲液和水中溶出相似性研究，结果表明：处方YF200705在pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的溶出曲线均能和参比制剂拟合（f2因子分别为58和62），因此将YF200705作为基础处方。具体处方见下表。

表 基础处方溶出曲线结果-pH6.8和水

2. 阿莫西林颗粒工艺研究

2.1原有处方、制备工艺

 原上市阿莫西林颗粒制备工艺制备的产品溶出曲线与参比制剂拟合不好，原上市阿莫西林颗粒的处方组成为阿莫西林原料药、粘合剂、填充剂、香精，经过混合、制粒、干燥、整粒、总混后分装制得，但其崩解性、溶解性不好，并且流动性较差（粉末居多），故需优化制剂工艺。

2.2优化后的制备工艺

选择湿法制粒工艺制备颗粒，处方：阿莫西林原料药、填充剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、粘合剂、香精等，制法：将主药（阿莫西林原料药）过筛处理、配制粘合剂、预混、加入粘合剂制粒、干燥、整粒、总混、分装。使用优化后的制剂工艺制备的颗粒粉末减少、流动性较之前有较大的提高，颗粒粒度符合要求，溶出曲线在多介质中均能与参比制剂拟合很好。

2.3阿莫西林颗粒溶出度测定方法

照溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法），以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，30min时取样。

2.4预混合时间考察

在基础处方基础上，分别考察预混时间为5min、10min、15min，以颗粒混合均匀度为考察指标，结果显示：预混时间在5min、10min和15min时混合均匀度均符合要求（RSD分别为2.2%、1.7%和2.0%，均小于5.0%），且该时间段内混合时间对预混物混合均匀度的影响无明显差异，因此预混时间范围定为5min~15min，目标混合时间为10min。

2.5搅拌桨转速考察

在基础处方基础上，分别考察搅拌桨转速为70rpm、100rpm、130rpm，其他处方变量、工艺参数等不变，以流动性和颗粒粒度为主要考察指标，结果显示：搅拌桨转速在70rpm~130rpm时，对颗粒的流动性（39.6°~42.3°）、堆密度（0.48mg/mL~0.52mg/mL）、振实密度（0.57mg/mL~0.63mg/mL）等无显著影响，对颗粒粒度影响相对较大些（分别为5.87%、3.40%和1.89%）、但颗粒粒度均符合要求（＜15%）。因此搅拌桨转速定为70rpm~130rpm，目标搅拌桨转速定为100rpm。

2.6制软材时间考察

在基础处方基础上，分别考察制软材时间为60s、180s、300s，其他处方变量、工艺参数等不变，以流动性和颗粒粒度为主要考察指标。结果显示：制软材时间在60s时，颗粒粒度为20.53%＞15%、不符合要求。制软材时间为180s~300s时，对颗粒的流动性（40.1°和40.3°）、堆密度（0.51mg/mL和0.55mg/mL）、振实密度（0.64mg/mL和0.68mg/mL）、颗粒粒度（6.12%和3.68%）等的影响无显著差异，且颗粒粒度符合要求（＜15%）。因此制软材时间定为180s~300s，目标制软材时间为180s。

2.7制粒筛网目数考察

在基础处方基础上，分别考察制粒筛网目数为10目、16目、24目，其他处方变量、工艺参数不变，以流动性和颗粒粒度为主要考察指标。结果显示：制粒筛网目数为10目时，颗粒粒度为21.65%＞15%、不符合要求。制粒筛网目数为16目和24目时，对颗粒的流动性（40.1°和36.7°）、堆密度（0.51mg/mL和0.49mg/mL）、振实密度（0.64mg/mL和0.63mg/mL）等的影响无显著差异，且颗粒粒度均符合要求（＜15%）；10目筛制粒时颗粒粒度不符合要求。因此制粒筛网目数定为16目或者24目，优选16目筛作为制粒筛网目数。

2.8干燥时间考察

在基础处方基础上，分别考察干燥时间为15min、30min，其他处方变量、工艺参数等不变，以有关物质、干燥失重为考察指标。结果显示：当干燥时间在15min~30min时，增加干燥时间对干燥失重（0.51%和0.48%）几乎无影响，但是对最大单杂（0.06%和0.11%）影响较大，可见干燥时间应尽量短一些，选择15min作为最终的干燥时间即可。

2.9干燥温度考察

在基础处方基础上，分别考察干燥温度50℃~60℃、65℃~75℃，其他处方变量、工艺参数等不变，以有关物质、干燥失重为考察指标。结果显示：当干燥温度从50℃~60℃升高到65℃~75℃时，干燥失重（0.51%和0.47%）无显著变化，但是对最大单杂（0.05%和0.12%）和总杂（0.47%和0.56%）均影响较大，可见干燥温度不宜过高，选择50℃~60℃作为最终的干燥温度即可。

2.10总混时间考察

在基础处方基础上，分别考察总混时间为5min、10min、15min，其他处方变量、工艺参数等不变，以颗粒混合均匀度为考察指标。结果显示:当混合时间为5min~15min时，混合均匀度（RSD分别为2.5%、1.5%和2.9%，＜5%）均符合要求，即总混时间可接受范围为5min~15min，优选10min作为最终的混合时间。

3. 处方工艺的确定

工艺：

1)原辅料预处理：API过100目筛，蔗糖粉碎过80目筛；

2)粘合剂配制：称取处方量的羧甲基纤维素钠加水搅拌溶解，备用；

3)预混：原辅料一起混合10min

4)制粒：加入粘合剂，开启搅拌桨（转速100rpm）制软材180s，软材用摇摆制粒机16目筛制粒；

5)干燥：湿颗粒用流化床干燥（干燥温度50~60℃，干燥时间15min）；

6)整粒：将干燥后的颗粒过10目筛整粒；

7)总混：将总混合格颗粒混合10min使均匀；

8)分装

3.自制制剂和参比制剂的多介质溶出曲线结果对比

最终确定的处方工艺制备样品，并和参比制剂对比多介质中的溶出曲线，结果见下表，由结果可知，自制制剂和参比制剂在水、pH1.2、pH4.0和pH6.8中的溶出曲线均相似、拟合较好。

4.结论

以溶出曲线为评价指标，通过分析参比制剂的处方组成，在现有产品处方的基础上，筛选助悬剂用量、粘合剂浓度、崩解剂用量，确定了产品处方。通过对预混时间、搅拌桨转速、制软材时间、制粒筛网目数、干燥时间、干燥温度及总混时间等参数进行研究，确定出用于一致性评价的阿莫西林颗粒的生产工艺。

【参考文献】

[1]胡昌勤，蒋煜，张靖溥，等. 对β-内酰胺抗生素中微量不稳定杂质研究策略与方法的思考[J]. 新药研发论坛，2013，22（1）：4-12.

[2] 王宏伟，战宏利，杨颖，等. 阿莫西林分散片溶出度的方法学验证[J]. 中国实用医药，2012，27（7）：246-247.

[3] Shaohua Feng，Ning Shan，Keith J．Carpenter.Crystalliztion of Amoxicillin Trihydrate in the Presence of Degradation Products[J].Organic Procss，2006，10（6）：1212-118．

[4] 胡亮，施亚钧，苏元复. 高效液相色谱法同时测定人血阿莫西林钠/克拉维酸钾血药浓度[J]. 化工学报，2019，15（2）：168-175.

[5] 罗兴洪，周进东，赵耀军. 高效液相色谱法测定阿莫西林颗粒中的高分子杂质[J]. 药物鉴定，2004，13（5）：32-33.

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[7] Emad S.Elmolla，Malay Chaudhuri.Degradation of amoxicllin，ampicillin and cloxacillin antibiotics in aqueous solution by the UV/ZnO photocatalytic process[J]. Hazard Mater，2010，173：445-449.