肿瘤免疫治疗标志物知多少？

肿瘤免疫治疗标志物知多少？

张立刚

  北京市平谷区妇幼保健院101200

肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因素作用下，机体局部组织细胞异常增生而形成的新生物。这种新生物的形态多为突起块状，故在医学生也被称为赘生物。其中，被称为“癌中之王”的两种癌症是肝癌与胰腺癌。有研究发现，肿瘤细胞的代谢变化与正常细胞的代谢有很大区别。肿瘤细胞实现环境适应的功能源自于糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之间的转换。

1 什么是肿瘤标志物？

肿瘤标志物又称为肿瘤标记物，本质上为一种化学物质，可以作为判断肿瘤是否发生、发展和疗效观察的重要依据。通常存在于胚胎组织，一般在成年人正常组织中难以发现。相较于正常组织，肿瘤标志物在肿瘤组织细胞中含量较多。肿瘤标志物不仅可以作为提示肿瘤存在的指标，同时也可以帮助判断肿瘤良恶性，进而明确肿瘤细胞分化情况，以及细胞功能信息等，进而为肿瘤后续诊断提供信息。肿瘤标志物主要包含以下几类：1.胚胎抗原:包括癌胚抗原和甲胎蛋白等。2.糖类抗原:包括CA125、CA19-9等。3.特殊蛋白:包括本-周蛋白、β2-微球蛋白、铁蛋白等。4.激素:包括促肾上腺皮质激素、人绒毛膜促性腺激素等。5.酶:前列腺特异性抗原、神经元特异性烯醇化酶等。除此之外，抑癌基因、原癌基因等均可以作为肿瘤标志物等。

2 肿瘤免疫治疗10大误区

因广谱低毒的疗效持久，免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）已革新了临床治疗的方式，人们对免疫治疗也有了全新的认识。但因免疫治疗的机制与正常治疗手段有很大区别，很多人的认识还没有提升，甚至存在一些误区。本文概述了有关免疫治疗的几大误区，望对肿瘤治疗方面有帮助。

2.1严重免疫相关性毒副反应缓解后是否不能再继续使用免疫治疗

当今医学学术界研究的重点与难点之一就是免疫治疗再挑战的话题。对于这个话题有多种回答，目前大部分的回答倾向于认为，对于疫相关性肺炎、肝炎等一部分严重的毒副反应，经处理有明显好转，也不建议患者再使用免疫治疗。但是对于一些皮肤毒性的患者在排除了一些极其严重的毒副反应的前提下，根据自身情况还可继续采用免疫治疗的方法。极其严重的毒副反应如中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis,TEN）。除外之外，患者出现毒副反应的严重程度、持续时间、处理效果也是评判是否进行免疫治疗再挑战的不可忽略因素。在综合考虑多种因素后方可决定患者是否能接受免疫治疗。

2.2免疫治疗不能与靶向治疗同时使用

早期治疗显示，靶向治疗耐药的患者其实从免疫治疗单药中获益较少。故有关医学研究者认为免疫治疗不适用于具有驱动基因阳性的患者。另一方面，驱动基因患者表达水平较低，甚至认为驱动基因阳性患者不适用于免疫治疗。但是，这一观念在2020年被彻底打破，Imspire150的研究结果意味着，分子靶向治疗可与免疫治疗相联合，而治疗效果与治疗时间、选择的药物有很大关系。

2.3合并自身免疫性疾病的患者不适宜用免疫治疗

打破机体免疫耐受是免疫治疗的作用机制，通过释放并增强机体的免疫能力实现对肿瘤的对抗是免疫治疗的目的。一般情况下，临床上广泛认为，若患者合并多种免疫性疾病，并不适合再使用免疫治疗。其中，免疫性疾病包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、克罗恩病等。但随着医学研究的深入，有众多研究报道，合并自身免疫性疾病与器官抑制的肿瘤患者在免疫治疗中也取得了一定疗效。虽然一些合并免疫性疾病的肿瘤患者在免疫治疗中会出现疾病加重的现象，但这部分患者也充分认可了免疫治疗的益处。故在患者有治疗意愿的情况下并知晓免疫治疗的风险所在，可给予患者免疫治疗。

2.4激素的使用会影响免疫治疗的疗效

早期研究曾有报道，使用泼尼松治疗的肿瘤患者，若其使用剂量超过10mg则会影响其治疗效果。但是这个结论并不适用于所有肿瘤患者，在治疗时还应做到具体问题具体分析。如为减轻脑水肿给脑转移患者使用激素、为增加食欲给恶病质的患者使用激素、为达到止痛效果给骨转移的患者使用激素，这种情况下可能会影响免疫治疗。但是因患者合并多种疾病，需在化疗前给予激素治疗时，其使用剂量即便在10mg以上，对免疫治疗的疗效影响不会太大。

2.5免疫治疗对肝转移的患者无效

临床实体瘤转移的常见部位是肝脏转移。以往免疫治疗的后线是以单药的形式应用。有关研究也认为肝转移的患者使用免疫治疗的效果不太理想。但随着医学研究的深入，临床可采用联合治疗的方式保证治疗效果，如将免疫治疗与化疗，甚至抗肿瘤血管形成治疗进行联合。

2.6一般评分状况差的患者无法从免疫治疗中获益

一般情况下，人们认为体质较差的患者不适用于免疫治疗，因其自身免疫力已处于耗竭状态。但这种观念也并非绝对正确，如给予PD-L1 高表达的患者免疫治疗单药，不仅起效时间会缩短，去效果也能达到50%以上，且副作用较少。故针对体质较差的患者，可以考虑行 PD-L1 表达水平的检测，若PD-1的高表达早50%以上，使用PD-1则存在较高的获益性。

2.7免疫治疗的疗效与毒副反应成正相关

越来越多的医学学者认为，肿瘤患者出现的一系列相关性的毒副反应可能与免疫治疗有一定关系。但事实证明，经免疫治疗出现毒副作用的患者，其治疗效果要比未出现毒副作用的患者要明显。

临床病例的增加，部分肿瘤患者病例显示并非所有毒副作用都与免疫治疗有关系。患者所发生的毒副作用还需根据病情与病种具体确定。与免疫治疗呈正相关的疾病有皮肤反应、内分泌毒性，最明显的就是甲亢。免疫相关性肺炎在通常情况下会使患者的治疗效果变差。故在面对一些预后不良情况时，医护人员与患者也不可盲目自信。

2.8免疫相关性毒副反应都需要大剂量激素进行处理

在临床上，若是患者出现严重的毒副反应，大多的处理方式是停止免疫治疗，后给予患者大剂量的激素抑制毒副作用。其中使用最多的激素为糖皮质激素。这种方式虽然简单有效，但并不适用于所有患者。如患者在免疫治疗过后出现甲亢或甲减，医护人员应在第一时间补充小剂量激素，也可给予患者Beta受体阻滞剂。在处理内分泌毒性期间，并不需要第一时间停止免疫治疗，待甲状腺检查处过出来后再重新确定治疗方案。

2.9免疫治疗超进展风险可用基因表达来预测

如今的基因监测技术技术发展，免疫治疗的分子机制研究也不断突破。有相关研究报道了一些与免疫治疗超进展的基因，如STK11、K-ras、PTEN等。但这些报道与数据并不足以说明什么，究其原因在于这些数据来源于免疫治疗单药且并未考虑肿瘤微环境的复杂性。若是在临床中遇见这种情况应对患者采用联合治疗方式，不仅能避免超进展的风险，也能起到缓解症状的效果。

2.10抗生素的使用会影响免疫治疗的疗效

大多数的合并多种慢性感染的肿瘤患者在放化疗后会出现免疫力降低的现象，这种现象若得不到缓解就会诱发感染。患者若是使用过抗生素，那么就会导致体内菌群代谢产生变化。菌群在人体中起到调控免疫微环境的作用。所以，部分医学学者认为抗生素的使用可能会影响免疫治疗。人体免疫环境的特点为复杂，几乎无法先从菌群失衡的角度判断免疫治疗疗效与抗生素的使用有直接关系。故这一结论到目前还没有完全得到认可。在实际的临床治疗中，处于免疫治疗中的患者使用抗生素，也可取得不错的疗效。故对于大多数患者，抗生素的正常使用一般不会影响治疗的效果。 此外，需特别注意的是，若是患者合并严重感染疾病，首先应以控制感染为主，待情况稳定后在综合评估患者是否能接受免疫治疗，以此避免存在毒副反应加重的风险。