谈炮制降低草乌毒性方法的历史沿革及炮制对草乌的影响

谈炮制降低草乌毒性方法的历史沿革及炮制对草乌的影响

付维维1  张春蕾1  刘 爽1  赵 跃2

1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150000

2.鸡西市药品检验中心，黑龙江 鸡西 158100

摘要：草乌具有很高的药用价值，为中医的临床常用中药，多年来学者对其进行了大量研究，包括鉴别、炮制、药理、化学成分及毒性等方面，本文从草乌古今炮制降低毒性的方法、炮制对草乌毒性及毒性成分、药理作用的影响，综述了古今对草乌毒性的认识，炮制方法的历史沿革，比较了古代、现代炮制草乌降低毒性方法的差异，并提出了个人的见解，明确了草乌的毒性、降低毒性的有效方法；明确了炮制对草乌化学成分及药理作用影响的临床意义，旨在为降低草乌毒性，保证临床用药安全有效提供参考。由于草乌有效剂量与中毒剂量相近，有效成分即是有毒成分，探寻既可降低草乌毒性又能最大限度保留有效成分的炮制方法显得尤为重要；传统方法以“口尝无麻舌感或微有麻舌感”作为判断毒性大小的方法缺乏科学性，需要在对其减毒机制、化学成分有更深入的研究，确定更多的活性成分，明确其药理作用基础上，建立统一、严格的质量判断标准；探讨草乌各药理作用的有效成分及作用机理，炮制对有效成分的影响，对保证临床用药安全有效将起到重要作用。

关键词：草乌；历史沿革；炮制；化学成分；药理作用

1 草乌毒性及炮制降低毒性方法的历史沿革

草乌为毛茛科植物北乌头（Aconitum kusnezoffii Reichb．）的干燥块根。味苦辛，大热；有大毒。归心、肝、肾、脾经。祛风除湿，温经止痛。用于风寒湿痹，关节疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛及麻醉止痛［1］。具有杀黏、燥协日乌素、止痛之功效，用于瘟疫，黏痧症，急性刺痛，黏刺痛，黏奇哈，痈疖，丹毒，白喉，炭疽，瘿瘤，黏性脖颈僵直，陶赖，赫如虎，关节疼痛，相讧热，肺感冒，喉感冒等病证。常分布于内蒙古、赤峰市、通辽、呼伦贝尔及山西、辽宁、山东、吉林、东北等山地和林中［2］。在临床上广泛应用于风湿性关节炎、关节痛、肿瘤等病症，已有数千年的使用历史，但因其有大毒，临床上常因用药不当造成中毒事件的发生。

1.1 古代对草乌毒性的认识

草乌始载于《神农本草经》；《药性切用》载：“草乌头，……非生姜汁炒透，令人烦闷，仍需以生姜汁解之。”《本草备要》：“搜风胜湿，开顽痰。治顽疮，以毒攻毒，……见面立死。”《医林纂要》云：“毒尤甚……绿豆、甘草皆可解。”《本经逢原》：“即乌头之野生者。……乌附五种主治攸分，……草乌悍烈，仅堪外治。”《本草求真》、《得配本草》中均有关于草乌使用的记载。《神农本草经》将其列为下品。综上，古代对草乌毒性的认识很早，也发明了很多相应的降低毒性的方法。但是，对其毒性成分以及炮制降低毒性的原理认识不清。

1.2 现代对草乌毒性的认识

我国古代对中药毒性的认识，有一个逐步认识的过程，早期药物的毒性就是中药的药性，是用来治疗疾病的根据和基础，发展到毒性即为中药的偏性，即为现在的副作用，又发展到能够产生毒性甚至毒死人的一种性质即为现在中药的毒性。

1.2.1 心脏毒性

乌头碱及其相关生物碱的心脏毒性是由于它们作用于可兴奋组织(包括心肌、神经和肌肉)细胞膜的敏感钠通道。乌头碱和中乌头碱与敏感钠通道的开放状态有高亲和力结合，从而引起钠通道的持续激活，使其难以激发。心律失常诱发的电生理机制是由于去极化后延迟和去极化后提前引发的活动。乌头碱的致心律失常是由于其迷走神经介导的胆碱溶解(抗胆碱能)作用［3、4］。

1.2.2 神经毒性

神经学毒性表现在感觉(感觉异常和面部、口周区域和四肢麻木)，运动(四肢肌肉无力)或两者兼而有之［5］。

1.2.3 胃肠道毒性

胃肠道毒性表现在迷走神经兴奋，致使恶心、呕吐、腹痛和腹泻。主要死亡原因是室性心律失常和心脏骤停，住院总死亡率为5.5%［6］。

1.3 炮制降低毒性方法的历史沿革

1.3.1 草乌的古代炮制方法

主要分为不加热炮制法、干热法和湿热法。

1.3.1.1 不加热炮制法

主要有净制、水浸泡和辅料浸泡。去皮、去芦头。水浸泡，并沿用至今。现今沿用洗和去芦头。去皮己不用。辅料浸泡常用辅料有苦酒、盐水浸、童便浸、米泔水浸等［7、8、9］。

1.3.1.2 干热法

分为不加辅料和加固体辅料炒法。不加辅料有炒黄、炒焦、炒黑存性、炮、锻、煨等方法。加固体辅料炒法。固体辅料有蚌粉、蛤粉、麦麸、巴豆、黑豆、盐、粟米、面。现代均不用。

1.3.1.3 湿热法

从宋代一直沿用至今的方法有不加辅料水煮法。始于唐代的加辅料的湿热法，可用一种或多种辅料并用，一直延用至今。常用的辅料有醋、薄荷汁、酒、黑豆、盐、姜汁、童便、油、鸡血等。其中醋制的方法有醋煮、醋蒸、锻烧醋淬、醋浸等方法沿用至今。另外，还有黑豆蒸、豆腐煮、绿豆煮、盐制、姜制等方法。草乌炮制主要目的是降低毒性。其次可以去除非药用部位、洁净药材；辅料的加入可以缓和烈性及燥性、活血化瘀、引药下行、散瘀止痛、改变药性，扩大应用范围；炮和炒还可以使草乌质地酥脆，利于粉碎。

1.3.2 草乌的现代炮制方法

主要以湿热法为主，蒸、煮（生姜）、黑豆甘草煮等方法。药典里经典的草乌炮制方法是：将大小个不同的草乌按照大小进行区分，放入水中浸泡并煮至大个草乌内部无干心、白心且口尝微有麻舌感后，取出，晾晒六成干，切3mm薄片，通风干燥。各版药典均有记载，各省市炮制规范由于地域不同，略有差异。但很多炮制品存在成分损失多、周期长等缺点。学者选取不同的草乌炮制品，分别为：①草乌生品、②药典法炮制品、③新法1炮制品（润48h、68∙65kPa、115℃蒸2h）、④新法2炮制品（润48h、98.07kPa、121℃蒸1h）的急性毒性及对心律和呼吸的影响。结果证明：③具有低毒性、对心律影响和抑制呼吸等方面具有小且弱的优点［10］。刘瑶［11］采用均匀设计的方法，阐明了煎煮时间、给药剂量与毒性的关系得出以下结论：对痹证动物产生的毒性最大且药效最佳的条件是草乌被水煎煮30分钟、给药剂量为临床用量120倍。

2炮制对草乌性状特征的影响

在《蒙药志》中记载：“炮制后的草乌性状、特征有所不同，制草乌呈杂乱的圆锥状或略弯曲，横切面呈黑褐色,形成层环为多边形、圆形或长形，呈苍白或暗橙色。木质部呈灰白色或橙黄色，部分具辐射纹或裂缝。表皮呈现灰黑色、灰色或者橙色，皱状。质地脆弱，易折。味微辛，舌麻[12]。

3 炮制对草乌化学成分的影响

3.1 草乌主要成分

3.1.1 草乌中的生物碱成分

澈力木格等[13]人主要研究了草乌中的生物碱，表明生物碱的主要成分为北乌碱、3-脱氧乌头碱、次乌头碱、中乌头碱、乌头碱。其他还包括黄酮类、糖苷类、挥发油类、氨基酸、甾醇、酯、无机元素和其他类化合物等。其中双酯类生物碱是草乌的毒性成分。

3.1.2 糖类成分

研究显示，半乳糖（Gal）、葡萄糖（Glc）、甘露糖（Man）和木糖（Xyl）[14]等是草乌中含有的多糖成分。

3.1.3 挥发性成分

草乌中的挥发性成分主要为脂肪酸及其酯类、胺类化合物。

3.2 炮制对草乌化学成分的影响

现代研究表明，双酯型乌头碱是草乌的主要有毒成分，必须经过浸泡、蒸煮、药用辅料煮沸等不同的加工工艺，使剧毒的二萜双酯型生物碱水解成毒性较小的氨基醇类二萜生物碱(ADAs)，仍然保留药效[15]。运用 UPLC-Q/TOF检测出乌头类药材的生物碱类成分及代谢产物，其含有三种双酯型生物碱、三种单酯型生物碱、三种氨醇型生物碱。在草乌进行炮制的过程中，可促进水解，能将双酯型生物碱转化为单酯型生物碱，随着加热时间，草乌的毒性下降[16]。双酯型乌头碱在广泛的生理和病理过程中起着至关重要的作用，我们可以通过配伍和水解来降低双酯型乌头碱的毒性。11种草乌的炮制品抗炎作用中最强的是去尖刮皮制草乌，最弱的是酒制草乌，其中诃子制草乌（2法）为最佳方法[17]。

诃子与草乌在配伍用量上要达到最优比例，既诃子：草乌=1:2时才能对草乌有减毒效果，草乌含有的生物碱含量最低[18]，发挥草乌的药用价值。

4 炮制对草乌药理作用的影响

作为草乌的主要活性成分-乌头碱类生物碱，在临床应用中具有镇痛、抗炎、强心、抑制肿瘤、降血糖等作用。双酯型生物碱成为草乌镇痛作用的有效成分[19]；乌头类生物碱（乌头碱、新乌头碱和次乌头碱）是草乌抗炎作用的主要有效成分为[20、21]；乌头碱类成分是局麻作用的有效成分[22]；乌头总碱成为心脏作用的有效成分[23]；乌头碱因其特殊的抗炎和镇痛特性以及其作为抗肿瘤和强心剂的潜力而受到关注。乌头碱能显著抑制肿瘤细胞增殖，显著提高肿瘤细胞凋亡率，降低胸腺指数，降低Bcl-2表达水平[24]。

草乌经炮制后其镇痛、抗炎作用减弱。经烘制后抑菌作用增强，抗炎、镇痛作用仍保留。生乌头和蒸乌头粗多糖降血糖作用[25]。诃子可显著抑制生草乌的心肌细胞毒性，其诃子炮制品比生草乌的安全性更高、更持久［26］。研究证实经不同炮制方法炮制均可降低草乌的毒性［27］。

5 讨论

草乌是中医临床常用药之一，由于有大毒，临床应用受到限制，现代主要采用《药典》炮制方法。另外，长时间煎煮也是降低毒性的有效方法；由于草乌有效剂量与中毒剂量相近，有效成分即是有毒成分，探寻既可降低草乌毒性又能最大限度保留有效成分的炮制方法显得尤为重要；传统方法以“口尝无麻舌感或微有麻舌感”作为判断毒性大小的方法缺乏科学性，需要在对其减毒机制、化学成分有更深入的研究，确定更多的活性成分，明确其药理作用基础上，建立统一、严格的质量判断标准。今后的研究方向，探讨草乌各药理作用的有效成分及作用机理，炮制对有效成分的影响，对保证临床用药安全有效将起到重要作用。

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作者简介：付维维（1985—），女，汉族，黑龙江哈尔滨人，中级职称，硕士研究生，研究方向为中药炮制及炮制对中药的影响。

基金项目：黑龙江省中医药管理局一般资助项目（ZYW2023-029）