持续性心房颤动患者华法林抗凝治疗观察及抗凝不足原因分析陆业成

持续性心房颤动患者华法林抗凝治疗观察及抗凝不足原因分析陆业成

陆业成吴兆增

连云港市东方医院江苏连云港222042

【摘要】目的华法林用于持续性房颤患者预防脑卒中抗凝治疗临床观察及治疗不足原因分析。方法入选本研究的68例患者随机分为华法林组（治疗组）34例与阿司匹林组（对照组）34例。治疗组给予华法林初始剂量2.5mg/d晚饭后口服，依INR目标值（INR2.0～3.0）调整剂量。对照组给予肠溶阿司匹林100mg/d口服。观察脑卒中、外周动脉栓塞发生率，出血等不良反应的发生率。结果治疗组脑出血出现1例（2.94%），因病人摔倒后出现，死亡。对照组脑梗死5例（14.70%），其中1例脑干梗死，1例小脑梗死，3例多发性基底节区腔隙梗死，2例致残，脑卒中发病率较治疗组明显增加（P＜0.05）。治疗组血尿1例，主要为留置尿管感染，服用左氧氟沙星，停药1~2d后好转。对照组上消化道出血2例，外周动脉栓塞1例。两组总并发症发生率无统计学意义（P＞0.05）。结论华法林在预防持续性房颤患者脑卒中的发生效果显著，安全性与阿司匹林无明显差异。我国持续性房颤患者应用华法林抗凝治疗严重不足。

【关键词】房颤；华法林；抗凝；原因分析

心房颤动（房颤）是临床最为常见的持续性心律失常，其危害主要表现为血流动力学不稳定导致心、脑等重要器官供血障碍，最常发生脑卒中，也是住院的常见原因及致残、致死的主要病因。房颤患者的一生中有35％的机会发生脑卒中事件，而发生过脑卒中的房颤患者，再次卒中的年发生率高达12％［1］。本研究通过对我院住院及门诊房颤患者给予口服华法林抗凝（oralwalfarinanticoagulation，OAC）和阿司匹林治疗进行观察，评价房颤患者抗凝治疗疗效，分析抗凝治疗不足的影响因素，以利于有针对性地提高本地区房颤患者的规范性抗凝治疗。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年1月～2014年12月在我院住院和门诊持续性房颤患者共68例。使用CHA2DS2-VASc评分方案［2］对患者进行危险分层，68例患者均评分≥2分，随机分为两组，口服华法林（治疗组）34例，其中男25例，女9例，58～83岁，平均年龄72.3岁；口服阿司匹林（对照组）34例，其中男22例，女12例，50～86岁，平均年龄69.7岁；两组患者在年龄，性别，持续心房颤动时间，常规检查等方面比较差异无统计学意义。排除以下疾病：近一年内有消化性溃疡并出血史；出血性脑卒中史或半年内有新发缺血性脑卒中；出血性疾病或血小板减少；近期（3个月）有外伤、手术、心肺复苏及穿刺史。排除标准包括可逆性因素所致房颤，如心脏手术、未控制的甲亢等，伴有中度以上的心脏瓣膜病变的房颤患者。

1.2方法随机分为华法林组（治疗组）34例与阿司匹林组（对照组）34例。治疗组给予华法林初始剂量2.5mg/d晚饭后口服，依INR目标值（INR2.0～3.0）调整剂量。对照组给予肠溶阿司匹林100mg/d口服。随访时间1～2年，平均16个月。观察脑卒中、外周动脉栓塞发生率，出血等不良反应的发生率。

2．统计学方法：

采用SPSS13.0统计学软件，计量资料采用率比较，X2检验。计数资料采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.结果

两组脑卒中及并发症比较：治疗组脑出血出现1例（2.94%），因病人摔倒后出现，死亡。对照组脑梗死5例（14.70%），其中1例脑干梗死，1例小脑梗死，3例多发性基底节区腔隙梗死，2例致残，脑卒中发病率较治疗组明显增加（P＜0.05）。治疗组血尿1例，主要为留置尿管感染，服用左氧氟沙星，停药1~2d后好转。对照组上消化道出血2例，外周动脉栓塞1例。两组总并发症发生率无统计学意义（P＞0.05）。

表1治疗组与对照组不良反应的发生情况例%

组别例数脑卒中出血外周动脉栓塞

4.讨论

现在的研究显示，2010年全球的房颤人数估计为3350万，随着年龄的增长，房颤的患病率和发病率也在不断地增高，1990-2010年间，房颤相关死亡率增加2倍。目前认为房颤血栓形成的三个因素包括：左房血液淤滞、心内膜损伤或功能障碍以及异常高凝状态［3］。栓子脱落则可发生体循环栓塞，导致包括脑卒中在内的系统性栓塞，甚至危及患者的生命。而房颤的引发的脑卒中发病风险较普通人群高5倍，且病死率及致残率远高于其他原因引发的脑卒中，给家庭、社会增加了更大的负担。特别是我国目前进入老龄化社会状态，对于房颤的预防脑卒中是房颤管理的重点。

目前我们临床上常用的主要抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷，抗凝药物主要为华法林。阿司匹林是环氧化酶抑制剂，主要通过抑制环氧化酶，前列素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2）的合成受阻，从而间接地抑制血小板产生血栓素A2（TXA2），抑制血小板聚集和释放反应而阻止血栓形成。有研究显示，单独使用阿司匹林可能出现阿司匹林抵抗的现象，需要增加阿司匹林的剂量才会显示出相应的临床效果，大剂量阿司匹林被认为可能促进血栓形成，是由于抑制了TXA2生物效应相反的前列环素（PGI2）合成。作为抗血小板凝聚及粘附药物，作用主要是针对动脉粥样硬化性管腔内血栓形成，不能降低心源性脑栓塞的发生率。目前比较成功的有针对Xa因子的利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，针对IIa因子的达比加群，在我国，FDA批准的只有达比加群用于房颤患者脑卒中的预防，但是由于其未建立常规监测方法，没有确定的治疗范围，缺乏拮抗剂，所致出血缺乏处理指南，长期服用安全性未知，价格昂贵，在临床治疗中特别是基层医院的使用率就更低。华法林为双香豆素类口服抗凝血药，其作用机制主要是通过抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X以及抗凝血蛋白C和S合成而产生抗凝血作用。PROTECTAF研究是应用Watchman左心耳封堵器，安全性终点事件发生率高于华法林。关于血栓的预防已经有多项研究证实，调整华法林剂量使INR维持在2～3之间，抗凝治疗可以降低卒中相对风险60%，服用阿司匹林大概可以降低血栓栓塞风险22%，应用华法林脑卒中的危险性下降程度明显大于使用阿司匹林者，比阿司匹林下降约38%。

对于高危患者指南推荐华法林抗凝治疗，但理想与现实、指南跟实践总是有差距的。在欧美发达国家房颤患者华法林的使用率也仅为40％～50％。我国既往研究的数据显示，我国房颤患者的华法林使用率仅为2％。出现患者长期服用华法林依从性较差，房颤抗栓治疗的现状不容乐观。2013年北京协和医院［4］研究中心对548例非瓣膜病房颤患者评估我国房颤患者的抗凝状况并对华法林使用的影响原因进行单因素及因素分析，了解国内房颤患者抗凝不足的状况及分析其影响因素表明，造成华法林在临床工作中应用不足主要有以下原因，代谢的遗传变异性，治疗窗口窄，且起效慢，剂量个体差异，对多种药物和饮食存在相互反应，影响其抗凝效果。患者年龄、性别、居住地、医疗保险和教育程度以及房颤患者的临床特征及危险因素（房颤类型、高血压病、冠心病、糖尿病史和出血史）被低估。我国报告，老年房颤患者华法林的应用率在住院患者中为9.6％，在高龄老年患者中为5.7％。老龄始终是房颤患者应用华法林的主要顾虑，其次是对已有出血风险的顾虑和缺乏与高龄患者子女的沟通。医生及患者过于担心老年人的出血并发症相关，与目前缺乏中国人高龄房颤患者OAC的循证医学证据，让临床医生无所适从。

在密切监测INR的基础上应用华法林抗凝治疗，可明显减少房颤患者脑卒中的发生，减少其出血的并发症，最大发挥其临床功效，使更多的患者获益。

参考文献：

[1]于天霞，马丽丽，杜文贞.华法林与阿司匹林对脑梗死伴心房颤动患者二级预防的对比研究。中华老年医学杂志2014，33（5）：532-533.

[2]LipGY，NieuwlaatR，PistersR，LaneDA，CrijnsHJ.Refiningclinicalriskstratificationforpredictingstrokeandthromboembolisminatrialfibrillationusinganovelriskfactor-basedapproach：theEuroHeartSurveyonatrialfibrillation.Chest.2010；137：263–272.

[3]WatsonT，ShantsilaE，LipGY.Mechanismsofthrombogenesisinatrialfibrillation：Virchow’striadrevisited.Lancet，2009；373：155-166.

[4]高鹏，方全，王佳丽，等.非瓣膜病心房颤动患者抗凝不足状况及原因分析。中华心血管病杂志2013，11：931-934.

作者简介：

陆业成（1980—），男，大学本科，主治医师。