肝癌组织中骨桥蛋白不同表达肿瘤细胞基因组的差异及其表达与临床病理特征的关系

肝癌组织中骨桥蛋白不同表达肿瘤细胞基因组的差异及其表达与临床病理特征的关系

黄海

黄海(广西中医药大学附属瑞康医院肝胆外科530011）

【中图分类号】R735.7【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）17-0377-02

【摘要】骨桥蛋白指的是在类骨质中由基质细胞产生的骨特异的、含唾液酸的蛋白质，其在细胞与基质无机物之间起到桥连作用，可与细胞外基质中的结构糖蛋白结合[1]。在心脏平滑肌形成粥样斑块时升高。

【关键词】肝癌组织骨桥蛋白表达肿瘤细胞基因组临床病理特征

OPN（骨桥蛋白）是具有多种生物活性的分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，分子量为41.5KD[2]。近些年诸多研究表明OPN与肺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤有密切关系，并且在其发生、侵袭、转移等过程中起到了重要的促进作用，被研究者认为是一种新的肿瘤标志物[3]，本文就肝癌患组织中骨桥蛋白不同表达肿瘤细胞基因组的差异与临床病理特征进行详细论述。

1.OPN的结构及生理功能

Senger等在1979年首次在恶性转化的上皮细胞株中发现了OPN，并称之为转化相关磷酸蛋白。Franzen于1985年将其从骨中分离出的与Senger等发现的OPN特性相似的磷蛋白命名为骨桥蛋白[4]。

OPN基因是独立的编码基因，位于染色体4q13，含有7个外显子与6个内含子。OPN由300个氨基酸构成，富含丝氨酸和天冬氨酸残基，属于小整合素结合配体N端联结糖蛋白家族。其一级结构中含有特异性RGD序列，该黏附序列在与其主要受体结合中发挥着重要作用，它能增强细胞之间、细胞和基质的黏附，介导细胞移行。它在人体的多种组织中广泛存在，在肿瘤的发生、发展和转移的过程中表达上调，Yeatman等已通过研究确定其是肿瘤的首选标志物[5]。

OPN主要的生理功能有：①介导细胞黏附；②调节矿化组织形成和重建；③免疫应答；④参与细胞信号的转到；⑤诱发形成新生血管；⑥抑制细胞的凋亡。

2、肝癌组织中骨桥蛋白的表达

研究表明骨桥蛋白在肝癌、肺癌、食管癌等诸多肿瘤中高表达，并且与肿瘤之发生、发展和转移复发有着密切的关系。原发性肝癌组织中OPN合成和分泌量增加，血液中的OPN含量也上升。Tuck使用基因转染技术研究发现能表达反义OPNmRNA的那些癌细胞在接种到鸡胚和裸鼠上，与那些不表达反义OPNmRNA的癌细胞相比，其致癌能力削弱甚至消失，用Northern-blot分析发现这些癌细胞也未表达反义OPNmRNA，由此说明OPN高表达能使肿瘤由良性转向恶性，促进肿瘤的发生和发展[6]。Gotoh等使用定量PCR检测肝癌临床标本发现肝癌组织中OPN表达比正常组织高，且OPN表达阳性细胞多在癌结节周围[7]。骨桥蛋白的表达影响肝移植后患者肿瘤的复发率和预后[8]。近年，通过在表观遗传学的方法，用miRNA的修饰来控制骨桥蛋白的表达，明显控制肿瘤的生长速度和转移的发生[9]。

3.肝癌组织中骨桥细胞不同表达肿瘤细胞基因组的差异

有研究发现部分肝癌组织中OPN过表达，OPN阳性的肝癌组织在肿瘤细胞分化、肝内播散灶、血管和胆管侵犯等临床特征上与OPN阴性的肝癌组织相比差异显著，因此说OPN高表达能提高肝癌组织侵袭性并促进其转移。但肝癌的转移和复发是一个多分子参与的复杂过程，仅仅OPN过表达不能促进转移。

在肝癌组织中，OPN在肝癌细胞、增生胆管上皮细胞、激活的巨噬细胞以及淋巴细胞中均有表达，但在正常组织或肝硬化组织中微表达或不表达。其与处在增殖的肝硬化肝细胞恶性转化或者肿瘤多中心发生有关。研究发现，部分病例中的肝硬化细胞呈可表达OPN，但癌栓中却无阳性染色[7]。

OPN阳性表达肝癌细胞与阴性表达有显著不同，研究者在基因组水平应用array-CGH来比较同一肿瘤内的OPN阳性与阴性表达肿瘤细胞基因组差异，结果表明阳性表达者基因组表现为多个染色体区段拷贝数增加或者缺失，阴性表达者的拷贝数改变明显少于前者[10]。Shipitsin等通过FISH分析同一肿瘤来源的CD24+与CD44+肿瘤细胞发现两者均有8q24.3区段获得，但CD24+细胞有1q21.3区段获得，由此得出肿瘤内存在基因组水平上不同肿瘤细胞亚群的结论[11]。OPN阳性和OPN阴性的肿瘤细胞基因组学上存在显著差异，其中拷贝数显著增加或缺失的基因为：①SPP1基因在OPN阳性肿瘤细胞中拷贝数显著增加，在OPN阴性中无变化，基因拷贝数的增加与表达具有一致性；②SMR3B、EPHA5、MUC7、DSPP、UGT2B17、CLDN10等相关基因拷贝数显著增加，而SMR3B在恶心肿瘤中过表达，与侵袭和转移有密切关系，EPHA5高表达增强卵巢癌的侵袭性，MUC7是膀胱癌中淋巴结转移的敏感指标，CLDN10过表达则被认为是肝癌切除手术后复发的预测指标。

4.骨桥蛋白不同表达与其临床病理特征的关系

诸多研究表明肝癌组织中OPN表达相对癌旁和正常肝组织要高；高分化癌组织中OPN的表达明显低于中低分化者，且差异显著（P<0.05）；伴有转移者中OPN表达相对不伴转移者高，差异显著（P<0.05）；OPN高表达与AFP、肿瘤直径、肝硬化、癌栓等无显著关系，且病理特征差异不明显（P>0.05）[12]。肝癌组织中OPN过表达与肿瘤是否有包膜和浸润有关，OPN阳性表达肿瘤细胞相比阴性表达更能向周围浸润。

综上所述，肝癌组织OPN表达明显升高，其表达水平直接或间接影响到肿瘤包膜的完整性、早起转移和复发。对OPN的表达的研究有利于临床上对肝癌诊断、分期和预后的判断，有助于揭示肝癌肿瘤的发生机制，也为靶向治疗肿瘤提供有效的药物作用靶点，其研究意义重大，值得大家进一步深入研究。

参考文献

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