抗炎天然活性物质防治神经退行性疾病的研究进展

抗炎天然活性物质防治神经退行性疾病的研究进展

吕志祥

吕志祥（江苏省丹阳市人民医院药剂科212300）

【摘要】神经退行性疾病是中枢神经系统的神经细胞结构和功能丧失的疾病状态，也包括神经细胞的死亡。随着世界人口老龄化程度不断提高，神经退行性疾病的发病率也不断上升，影响到世界范围2-3千万人口。随着近年对神经退行性疾病发病机制的研究，认识到神经炎症是其重要病理特征之一。抗原物质激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞引起过度的免疫炎症反应，造成信号转导通路发生紊乱，导致神经细胞死亡。因此，寻找抑制神经退行性疾病中过度炎症反应、抑制前炎症因子的过表达，可能成为神经退行性疾病的有效治疗手段。天然活性成分的药理作用明确，疗效稳定，毒副作用小，符合当前的医疗市场要求，对神经退行性疾病有着良好的市场前景。

【关键词】神经退行性疾病神经炎症阿尔茨海默病帕金森病抗炎天然活性物质

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）07-0352-02

神经退行性疾病（Neurodegenerativedisease,ND）通过毁坏维持正常脑功能的神经元，引起脑损害或躯体功能障碍，最常见的有阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）、帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）。神经退行性疾病主要发生于老人，随着人口老龄化，发病率将会有所增加。世界卫生组织预测，到2040年神经退行性疾病将超过癌症，成为世界人口的第二大死因。目前，全世界约有3.5万种天然草本植物可作为药物来源，这些天然药物的提取物或有效成分（如黄酮类、多酚类、萜烯类等）均有益于人体健康，其药效范围很广，具有抗炎、抗精神病、抗疲劳抗氧化、抗抑郁、抗焦虑等作用，尤其是那些表现出抗炎免疫活性的天然药物可能对神经退行性疾病有益。

本文就神经炎症对神经退行性疾病的影响及抗炎天然活性物质对神经退行性疾病的治疗作用作一综述。

1神经炎症与神经退行性疾病

1.1神经炎症与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是老年人群中痴呆的最常见原因，其发病率随年龄增长而增高。AD病程呈进行性发展，能引起记忆、认知、注意力和运动功能障碍。AD的两大特征性损伤主要集中于新皮层、海马和杏仁核：（1）神经炎性斑，主要由不溶性β淀粉样肽（Aβ）沉积而成；（2）神经纤维缠结，由超常磷酸化的微管相关tau蛋白组成。许多研究说明，在AD脑内存在大量炎症特性，如炎性细胞因子及趋化因子增加、损伤部位活化的小胶质细胞积聚等。小胶质细胞的神经炎症可促进磷酸化微管相关蛋白tau的聚集。AD神经病理的发展也与许多炎症特性密切相关，如补体级联反应的激活、急性期蛋白表达的上调、细胞因子和趋化因子及其受体的上调、Aβ沉积斑块核心及周围的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活[1]。一些体外研究也支持AD的神经炎症假设。例如，致炎细胞因子可以诱导淀粉样前体蛋白（APP）的增加，也可促进星形胶质细胞和神经元产生Aβ。Aβ通过激活小胶质细胞的p38MAPK和核转录因子间接引起神经元的损伤[2]。因此，目前认为AD的主要致病因素可能与细胞外积聚的Aβ激活小胶质细胞和星形胶质细胞然后引起神经元退行性病变有关[3]。

2抗炎天然活性物质与阿尔茨海默病

2.1黄芩素：炎性反应学说认为AD患者神经元的损害大多是源于机体对病原体的炎症反应。胶质细胞吞噬外源性B-APP，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，产生各种炎性介质。如炎性补体C1Q、C3、C4，细胞因子如IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α等，造成AD的慢性炎症并能促使B-APP合成，导致B-APP大量产生而在脑组织中沉积而致AD。炎症既是引起痴呆等神经退行性疾病的必要因素，又是导致痴呆等神经退行性病变的始发因素[4]。抗炎药物能减慢AD的发展以延迟其发病，关于黄芩素的抗炎作用也早有报道。小胶质细胞是CNS免疫反应细胞，被一些炎症和神经细胞退化等病理事件激活。Heo等用黄芩提取物处理IBO痴呆模型后，发现其通过减少激活的小胶质细胞数量减少炎性介质的产生，从而降低炎性反应，最终实现对大脑的保护。

2.2姜黄素：在AD的发生过程中，一些化合物如Aβ等会激活神经胶质细胞、星形细胞和神经元释放补体激活物和抑制物、细胞因子、趋化因子、急性反应物等一系列炎症反应中间物，这些中间物除了能直接引起神经元的病变，还会直接影响β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的加工或者增加Aβ的沉积或聚集。研究表明，一旦AD患者脑中开始发生炎症，将会加速AD病情恶化。姜黄素本身具有抗炎功效，它可以通过抑制核因子、脂氧合酶和环氧合酶2的活性而抑制炎症反应，从而起到抗炎、保护神经的作用。体外实验表明，姜黄素可抑制Aβ引起的外周单核血细胞及THP-1单核细胞中细胞因子和趋化因子的表达。在Tg2576AD模型小鼠中，姜黄素还可显著减少白细胞介素（IL）1β及IL-1的水平。

2.3茶多酚：茶多酚（teapolyphenols）是从绿茶中提取的以儿茶素类为主的多酚类物质，儿茶素中含有的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）单体,由于它特殊的化学分子结构，使其具有很强的清除自由基的能力。大量实验证实由于脑中铁离子的调节失误和氧化应激，结果造成活性氧簇（ROS）通过H2O2和炎症反应产生，从而在AD等神经变性疾病启动一系列级联反应，导致细胞凋亡或坏死。研究报道绿茶儿茶素在体内体外都具有抗炎、消除自由基和过渡型螯合物的特性。

2.4雷公藤内酯醇：雷公藤内酯醇（triptolide,T10）是从中药雷公藤中提取的单体成分，研究人员发现T10具有明确的抗氧化应激和抗炎作用。黄涛波等发现T10可促进AD大鼠海马神经元bcl-2蛋白表达，稳定线粒体膜功能，减少细胞色素C释放，阻断线粒体凋亡途径激活，从而抑制神经元凋亡。聂菁等则从细胞水平证明，T10可通过增加神经元存活率，抵抗Aβ诱导的神经元凋亡。ParisD等对AD大鼠注射雷公藤红素，发现雷公藤红素可抑制AD后核转录因子在核内表达，进而抑制肿瘤坏死因子，白细胞介素等炎症因子，减弱AD的炎性损伤。

2.5海风藤：海风藤在临床上常用来治疗关节炎或者是类风湿性关节炎，而且以往的实验证明其具有保护神经元的作用，有人选择它作为AD可能的治疗药物进行研究。曾有研究使用海风藤提取物灌胃方法观察其对AD模型大鼠的治疗作用，发现海风藤灌胃能够改善AD大鼠的学习与记忆功能，并月.能够降低炎症因子TNF-α、IL-6以及突触素的表达，减少脑内NO、NOS的含量。

然而海风藤发挥治疗作用的机制，目前还不明确。推测可能与抗炎作用、抗氧化作用有关。近年来很多药学和临床研究人员对海风藤及其有效成分的药理作用及机理进行了大量的实验研究，结果表明海风藤具有明显的抗炎作用，能够抑制植物凝血素（PHA）刺激T细胞增殖，及抑制T细胞的炎性因子如IL-2、IL-4、INF-γ等的mRNA表达，并能够通过抑制COX-1减少前列腺素（PG）和白细胞三烯的生物合成。

3总结

在中枢神经系统创伤过程中的急性炎症反应可发挥保护作用，从而将损伤局限化并增强神经元的修复。如果急性炎症未能充分消退，将会自然转为在神经退行性疾病中常见的相对难以控制的慢性炎症，此时胶质细胞的活动往往是增加神经元的氧化应激，导致神经元功能障碍进而产生神经元的退行性病变。因此，尽管神经炎症并不一定是神经退行性疾病的始发因素，但是持续的炎症反应会导致疾病的进行性加重，使神经炎症与神经元病变之间构成恶性循环，最终导致更多的神经元死亡。控制神经退行性疾病的发展需要有新的治疗策略，即限制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活及限制致炎因子和氧化应激分子的过度产生。

随着人们对天然活性成分研究的逐渐深入，新药的研究重点日益转向天然产物的开发和利用，这为人们寻找防治神经退行性疾病的天然药物开辟了新的思路和途径。但许多“活性成分”是由多个单体组成的混合物，即有效部位。由于各个单体的化学结构、作用部位、体内过程均有不同，加上它们之间的相互作用，使得这些有效部位的药理作用更为复杂，量效、时效关系也不够明确，其作用机制仍需更进一步深入研究，以便为临床新药的开发提供重要的理论依据。

参考文献

[1]HenekaMT,O＇BanionMK,TerwelD,etal.NeuroinflammatoryprocessesinAlzheimer＇sdisease.JNeuralTransm,2010,117:919-947.

[2]MaezawaI,ZiminPI,WulffH,etal.Amyloid-betaproteinoligomeratlownanomolarconcentrationsactivatesmicrogliaandinducesmicroglialneurotoxicity.JBiolChem,2011,286:3693-3706.

[3]邱奥望，刘展，郭军，彭聿平．神经炎症与神经退行性疾病的关系[J].生理科学进展，2011，42（5）：353-357.

[4]吴昭怡，马龑斌，王振宁．老年性痴呆症致病机理研究进展[J].中外健康文摘：医药月刊，2007，4（10）：9-11.