Wnt信号通路在心血管系统中作用研究的进展

Wnt信号通路在心血管系统中作用研究的进展

张莹

延边大学附属医院（延边医院）   吉林省，延吉市，133000

心血管系统是胚胎发育时期最早形成的功能系统之一，并且心脏的形成过程对个体的生长发育十分重要。Wnt信号通路是由多种信号分子介导的复杂信号传导途径，在细胞增殖、分化和组织发育等过程中起至关重要的作用。在健康成年人的心血管系统中Wnt信号是非常保守的，但在许多心血管病理过程中却呈现异常激活状态。其活性异常与心肌缺血/缺氧性损伤、肥大、纤维化和心梗的发生和发展有密切关系。鉴于心血管疾病的高患病率及Wnt信号在人类疾病中的重要作用，近来人们对Wnt信号通路引起广泛关注并将其视为治疗相关疾病的干预靶点。现对Wnt信号通路在心血管系统中作用研究的进展进行综述。

1. Wnt信号的重要组成结构

Wnt是一种分泌蛋白，从无脊椎动物到脊椎动物的多细胞生物中都已经发现了同源蛋白[1]。它们含有22-24个保守的半胱氨酸残基，通过形成二硫键维持其空间结构。目前，在人类中分离并鉴定了19个Wnt基因[1]。

参与Wnt信号通路的受体蛋白包括卷曲蛋白（frizzled protein, FZD）[2]、低密度脂蛋白相关受体（low-density lipoprotein-related receptor, LRP）5/6 [3]、受体酪氨酸激酶样孤儿受体（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor，ROR）1/2 [4]以及β-catenin [1]等。其中，FZD是一个由7个跨膜受体组成的家族，7个疏水氨基酸螺旋存在于蛋白质中，使其嵌入膜结构。FZD在N端侧有一个独特的胞外结构域，其中富含半胱氨酸结构域（cysteine-rich domain, CRD）被认为是与Wnt蛋白相互作用的位点。FZD的C端部分一个显著特征是位于第八螺旋的完全保守的KTxxxW域[5]。有研究表明，该结构域在与大多数Wnt/FZD信号途径蛋白（蓬乱蛋白，disheveled, Dvl）的PZD结构域存在相互作用区域，并且它是必不可少的区域[5,6]。细胞内LRP6结构域的过表达可以激活Wnt信号，证实了细胞外结构域在控制信号传导中的调节作用。LRP5/6的胞内部分包含多个磷酸化位点，其磷酸化是启动Wnt/β-catenin信号转导的关键步骤[7]。而与LRP5/6相比，ROR1和2主要参与β-catenin无关的Wnt信号[8]。作为经典途径的Wnt/β-catenin信号通路，其不同寻常之处是Wnt/FZD信号的激活可抑制细胞内信号蛋白β-catenin的降解，导致细胞内β-catenin浓度升高，这与大多数G蛋白偶联受体相反[9]。

2. Wnt信号通路概述

Wnt信号通路是一条十分保守的信号通路，在胚胎发育、成年组织稳态和再生中起着重要作用[10]。此外，它能保持遗传稳定性，对于细胞生长和分化、细胞增殖、细胞运动、凋亡和干细胞维持很重要[11]。Wnt信号分为两个通路：β-catenin依赖性（也称为经典或Wnt /β-catenin信号路径）和β-catenin非依赖性（也称为非经典Wnt信号路径），其中非经典Wnt信号路径可进一步分为Wnt/planar cell polarity（PCP）和Wnt/Ca2+信号路径，其在某些情况下可以拮抗Wnt /β-catenin信号传导[1]。经典Wnt信号通路主要控制细胞增殖，而非经典Wnt信号通路调节细胞极性和迁移。这两个主要通路相互调节形成了一个网络[1]。

3. Wnt信号通路与心肌梗死

心肌梗死（myocardial infarction, MI）是最常见的急性心血管病之一。在小鼠心脏，通过手术结扎冠状动脉以模拟人类的心肌梗死病理状况后发现Wnt信号通路的多种基因的表达发生改变，如Wnt2、4、10b和11的表达明显上调，但Wnt7b的表达反而得到下调[12-14]。而在结扎冠状动脉并冻伤小鼠模型中，心肌细胞的Wnt10b过度表达可使梗死区新增血管的形成，减少区域疤痕和成纤维细胞，并改善心室功能[12]。也有研究显示，通过腺病毒诱导Wnt11的过度表达可明显降低梗塞心脏的炎症反应[13]。另外，利用β-catenin的小分子抑制剂ICG-001进行药理性干预β-catenin后发现，雌性大鼠在MI后的第10天其心脏射血分数显著得到改善[15]，但对于MI后是否需要干预β-catenin信号则尚未达到共识。

4. Wnt信号通路与心肌肥大

心肌肥大是心脏对压力超负荷、β-肾上腺素能刺激及MI等多种外在因素、神经激素和一些心肌病的适应性反应，其发生发展与Wnt信号的变化有关。在异丙肾上腺素诱导心肌肥大的小鼠模型中发现，经典和非经典的Wnt信号级联反应均被激活，是由Wnt3a和5a所触发[16]。研究显示，外源性Wnt5a可通过Wnt的成分Dapper-1明显增加原代心肌细胞的生长和蛋白质的合成

[17]；而Wnt3a也可通过Dapper-1促进心肌细胞的肥大，表明Dvl2 /β-catenin途径在大量参与其中[18]。但也有研究报道，在缺氧诱导肺动脉高压的小鼠模型中发现，外源性小鼠重组的Wnt5a可通过抑制β-catenin/细胞周期蛋白D1的途径阻止心肌细胞的生长，并认为Wnt5a对右心室肥大具有有益作用[19]。

5. Wnt信号通路与心力衰竭

心力衰竭（heart failure, HF）是一种逐渐致残的慢性疾病，它是由多种病理过程尤其是MI和心肌肥大等作用的结果，是全球的主要公共医疗议题。Wnt信号传导在介导不良心脏重塑及其向HF发展中的作用已得到阐明，并认为干预该途径是治疗HF的新靶标。据报道，分泌型卷曲相关蛋白（secreted Frizzled-related protein, sFRP）1基因的失活会引起老年（6和12个月龄）小鼠的心肌肥大、纤维化和心脏功能的下降；而sFRP1过度表达对心脏产生保护作用，可用于预防HF的进程[20]。另外，在仓鼠的充血性HF模型中发现，sFRP2可减少心肌细胞凋亡和纤维化[21]，在大鼠心肌梗塞模型中同样呈现sFRP2抑制纤维化、防止前壁变薄及减轻心脏不良重塑的作用[22]。然而，在衰竭心脏sFRP亚型的表达存在一些差异，如内源性Wnt信号拮抗剂sFRP3和sFRP4而非sFRP1和sFRP2的mRNA水平在衰竭心脏上调至2-3倍，且衰竭心脏中mRNA的增加与循环血液中sFRP3含量的升高呈正相关，并与HF的不良后果相关[23]。sFRP3水平过低或过高可能会增加病死率，但中等水平的sFRP3对较低炎症时的心肌重塑做出应答性反应，有助于患者改善心脏功能和康复[24]。这些结果表明，在HF过程中不同亚型的sFRP表达及其作用存在明显差异。

此外，在人类的缺血性心脏病和特发的扩张性心肌病及鼠类结蛋白相关心肌病等模型中，衰竭心脏的Wnt信号明显被激活，β-catenin的核蓄积显著增多，同时激活T细胞因子（T cell factor, TCF）4并诱导c-myc的mRNA转录；而新生大鼠心肌细胞TCF4的过度表达可促进心肌细胞的生长，上调c-myc，但敲除TCF4可导致相反的作用[25]，表明Wnt/β-catenin信号激活与心肌肥大和心衰的发展呈正相关。这些结果表面，Wnt核内信号的异常与HF发生发展有关。

6. Wnt信号通路与心肌纤维化

心肌纤维化和组织重塑是许多心脏疾病常见的病理表现[26,27]。心脏纤维化的特征是心脏成纤维细胞活性增强，导致细胞外基质蛋白（如I型胶原和III型胶原）积累和心肌僵硬，从而增加HF和心源性猝死的风险[28]。当心肌细胞受损而死亡时，激活的肌成纤维细胞在受到影响的心肌中形成纤维化瘢痕，在瘢痕形成区域和心外膜活化中Wnt /β-catenin信号得到增强[29]。另外，转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）能够激活典型的Wnt信号通路，从而参与刺激成肌纤维细胞增殖、分化和促进纤维的形成[30,31]。Wnt3a也可通过Smad2上调TGF-β信号传导的途径促进培养的成纤维细胞的迁移和成肌纤维细胞样表型的显现，而敲低β-catenin后Wnt3a诱导的α-SMA表达得到逆转，表明纤维化依赖于Wnt/β-catenin的信号传导[32]。

此外，sFRPs在纤维化过程中也具有相应作用，其过度表达可显著降低心室纤维化，改善心脏功能[33]。而β-catenin与TCF/淋巴增强因子（lymphoid enhancer factor, LEF）形成转录复合物，在心肌成纤维细胞中可直接与细胞外基质蛋白基因结合而调控其表达[34]。上述结果表明，阻断TGF-β和Wnt信号通路可有效阻止动物心肌纤维化的进程，但这两种信号通路是否会导致人类慢性病理性纤维化尚不甚清楚。

7. 展望

在本篇综述中，我们重点探讨了Wnt信号通路在心血管疾病中的作用，如心肌梗死、心肌肥大、心力衰竭和心肌纤维化。这些疾病背后存在一个潜在的病理机制，即细胞增殖、分化和纤维化，且Wnt信号通路在这些过程中的作用已得到充分证实。这有助于临床解释Wnt信号通路在这些不同的心血管疾病中所起的调节作用。此外，一些已注册的药物已被证明可以通过调控Wnt信号转导靶向治疗癌症等疾病。此类研究可能会让我们更多地了解靶向Wnt信号在心血管疾病中的可行性和益处。

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